Palabras claves: Neuroendocrine tumors, 90Y Dotatoc, Peptide receptors radiation therapy, Radioimmunotherapy, Non-Hodgkins Lymphoma

Key words: Neuroendocrine tumors, 90Y Dotatoc, Peptide receptors radiation therapy, Radioimmunotherapy, Non-Hodgkins Lymphoma.

En 1936 Joseph Hamilton usa por primera vez isótopos de yodo radiactivo, al comienzo I-128 y luego I-131, para estudiar la función tiroidea. En 1941 Hertz y Roberts realizan los primeros tratamientos en hipertiroidismo y en cáncer de tiroides con este radioelemento. Si bien es cierto, la patología tiroidea es la piedra angular de la terapia en Medicina Nuclear hoy en día las nuevas aplicaciones se extienden en forma creciente para tratar otras patologías tales como la paliación del dolor óseo metastásico, radiosinovectomía en artritis reumatoide y hemartrosis hemofílicas, policitemia vera, tumores provenientes de la cresta neural, uso de diversos tipos de receptores específicos, radioinmunoterapia con varios anticuerpos monoclonales y evaluación de terapia génica.

En este artículo se revisa nuestra experiencia en dos novedosas áreas en las cuales hemos tenido la oportunidad de desarrollarlas en nuestro centro. Estas son la terapia con 90Y-DOTATOC en tumores con sobre-expresión de receptores de somatostatina^[1] (carcinoides, neuroendocrinos y otros) y el uso de 90Y-Ibritumomab-Tiuxetan en Linfomas No Hodgkin de células B con presencia de antígeno CD20+ ^[2].

Estos tumores poseen en general una respuesta insatisfactoria a la quimioterapia convencional y son habitualmente resistentes a la radioterapia externa. Por lo tanto las opciones terapéuticas en las enfermedades avanzadas eran hasta hace poco tiempo muy limitadas. La mayoría de ellos presenta una sobre-expresión de receptores de somatostatina en su superficie celular principalmente del sub-tipo ss2. La incorporación de análogos de este péptido, con características adecuadas para obtener imágenes de medicina nuclear, ha permitido incorporar esta modalidad diagnóstica a la mayoría de nuestros centros. El uso de penteotride marcado con Indium In-111 (OctreoScan), como marcador funcional de receptores de somatostanina, ha demostrado ventajas comparativas en relación con otras modalidades de imágenes basadas en los cambios anatómicos. Este principio ha permitido a su vez emplear los mismos péptidos marcados ahora con altas dosis de radionucleidos emisores de radiación beta, tales como Itrio (⁹⁰Y) y Lutecio (¹⁷⁷Lu) como agentes terapéuticos ^[4-9].

Con la generosa colaboración personal y transferencia tecnológica de los Drs. Giovanni Paganelli y Marco Chinol, del Instituto Oncológico Europeo de Milán (Italia), hemos podido instaurar en Chile de manera rutinaria los tratamientos con ⁹⁰Y-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-N,N´,N´´,N´´´´- tetracetic acid (DOTA), Tyr3-octreotide (⁹⁰Y-DOTATOC) en pacientes portadores de tumores con sobre-expresión de receptores de somatostatina.

El radiofármaco es marcado localmente por CGM Nuclear con ⁹⁰Y proveniente de Nordion MDS (Canadá) y péptido de PICHEM (Austria). Previo a la administración del producto a los pacientes éste es sometido a estrictos controles de calidad en minicolumnas Sep-Pak C18. En nuestros casos la eficiencia de marcación fue superior al 99%.

A la fecha hemos tratado 23 pacientes, 11 hombres y 12 mujeres (edad promedio 46.6 años, rango 12-70), 22 portadores de tumores carcinoides con enfermedad residual o metastásica comprobada histológicamente y un hepatoma. Todos ellos con presencia de sobre-expresión de receptores de somatostatina demostrada mediante cintigrafía previa con ¹¹¹In-Octreotide. El tumor primario fue de origen pancreático en 10, intestinal en 5, carcinoma medular del tiroides en 2, tímico en 1, bronquial en 1 y de origen desconocido en 3.

Con el propósito de disminuir la radiación no deseada al parénquima renal en todos los casos empleamos premedicación con aminoácidos cristalinos antes de la administración del ⁹⁰Y-DOTATOC^[9]. El producto radiactivo es administrado por vía endovenosa con la adecuada protección del operador para evitar la radiación ß secundaria (Bremsstrahlung). Hemos administrado 66 dosis entre 25 y 240 mCi en los 23 pacientes con un máximo por individuo de 537 mCi. A la fecha 16 individuos han recibido más de una dosis.

El tratamiento fue bien tolerado en todos los pacientes a excepción de uno que por causas aun no determinadas se alteró la biodistribución "in vivo" de DOTATOC, con control de calidad del radiofármaco adecuado previo a su administración, observándose sólo captación medular (no tumoral) de ⁹⁰Y y severa toxicidad hematológica reversible. Este paciente se considera no tratado ya que no hubo irradiación tumoral selectiva. Los otros pacientes mostraron toxicidad hematológica leve reversible.

El análisis de nuestros resultados parciales en el grupo de 16 pacientes con más de una dosis han mostrado remisión completa de la actividad tumoral en 1 (6.25%), remisión parcial significativa en 10 (62.5%), remisión parcial (Fig. 1) y posterior recaída en 3 (18.75%) y progresión in 2 (12.5%). Esto es una respuesta favorable en 87.5% de los pacientes, todos ellos, además con una significativa mejoría clínica y de calidad de vida.

Fig 1. Paciente de 55 años con tumor neuroendocrino inoperable del páncreas y metástasis hepáticas. Imágenes (Bremsstrahlung) de cuerpo entero AP y PA obtenidas después de la primera dosis de tratamiento con  90Y-DOTATOC (izquierdas) y después del tercer tratamiento (derechas). Estas últimas muestran notoria disminución de la masa tumoral primaria y desaparición de la metástasis hepática. Relación tumor/background 18.9:1 en las primeras y 4.7:1 en las segundas. Paciente actualmente asintomático.

Estos resultados, aún preliminares al no contar con seguimiento suficiente de nuestros pacientes, nos indican que este tipo de tratamiento ahora disponible en nuestro medio es una valiosa opción para este tipo de tumores, sobretodo si consideramos que sus alternativas terapéuticas como la quimio y radioterapia tiene un valor muy limitado. Consideramos que el tratamiento basado en polipéptidos marcados debería ser de primera línea en los tumores con sobre-expresión de receptores de somatostatina en aquellos pacientes inoperables o con enfermedad residual.

Existen a lo menos 25 sub-grupos de LNH tipificados según sus características anatomopatológicas y reacciones inmunohistoquímicas. La Clasificación de Kiel, la más utilizada en Europa, agrupa los Linfomas según su origen, ya sea de células B o T, como de bajo o alto grado. La clasificación más empleada en los EE.UU. los agrupa como linfomas de bajo, intermedio y alto grado.

La incorporación de la inmunoterapia y radioinmunoterapia ha provocado un dramático cambio en las opciones terapéuticas de los LNH en los en los últimos 5 años. Estas se basan en el uso de anticuerpos monoclonales que atacan blancos específicos en receptores de las células malignas, tales como el antígeno CD20 presente en un alto porcentaje de las células B de los linfomas de bajo grado.

En gran medida el impresionante desarrollo actual de la tecnología de producción de anticuerpo monoclonales y las hasta ahora insospechadas aplicaciones futuras son producto del trabajo de un latinoamericano: el Dr. César Milstein (Fig. 2), nacido en Bahía Blanca (República Argentina), quien precisamente por este gran aporte científico, sus teorías sobre la especificidad en el desarrollo y control del sistema inmune y el descubrimiento del principio de producción de los anticuerpos monoclonales, fue laureado con el Premio Nobel de Medicina y Farmacología en 1984 junto a G. Köhler ^[10].

Históricamente, en noviembre de 1997 la U.S. Food and Drug Administration (FDA) aprueba el primer anticuerpo monoclonal, el rituximab (Mabthera® , Rituxan® ), para el uso clínico en el tratamiento de cáncer. Éste es un anticuerpo quimérico dirigido al antígeno CD20 presente en las células B (Fig. 3). Su indicación es para tratar pacientes con LNH de bajo grado foliculares refractarios o en recaída. Coincidentemente, la misma FDA aprueba en febrero de 2002, el primer radiofármaco que combina ⁹⁰Y, un radionucleido emisor de radiación ß puro, con el anticuerpo monoclonal padre del rituximab, denominado ibritumomab. Éste es una inmunoglobulina murina G1 (IgG1) kappa, dirigido al mismo epítopo del antígeno CD20. Ambos componentes, radionucleido y anticuerpo monoclonal, se unen mediante una molécula de tiuxetan (MX-DTPA) que actúa como un potente quelante. Este producto, ⁹⁰Y-Ibritumomab-Tiuxetan, se encuentra disponible en el mercado norteamericano y europeo bajo el nombre comercial de Zevalin® . Su efecto terapéutico se basa en la alta dosis de radiación entregada a nivel celular proveniente de la radiación ß del ⁹⁰Y dirigida por el anticuerpo contra el antígeno CD20 de la superficie ^[9-13]. Posteriormente también ha sido aprobado por la FDA otro radiofármaco de características e indicaciones similares, el tositumomab marcado con I-131 conocido con el nombre comercial de Bexxar® ^[14]. El ⁹⁰Y-Ibritumomab-Tiuxetan al ser un emisor de radiación ß puro reduce notoriamente los riesgos de exposición a las radiaciones tanto del personal de salud como de los parientes y personas cercanas al paciente.

Fig. 3. Esquema del acoplamiento a nivel de la superficie celular del anticuerpo monoclonal 90Y-Ibritumomab-Tiuxetan (Zevalin ) al receptor CD20 presente en las células B de los Linfomas No Hodgkin de bajo grado.

Recientemente nuestro centro en Santiago de Chile ha sido acreditado y designado por Schering A.G. para efectuar este tipo de terapia como sitio de referencia para Latinoamérica. Ello se ha logrados después de un proceso certificación basado en nuestra experiencia previa con el manejo de pacientes con ⁹⁰Y-DOTATOC. De este modo hemos tenido la oportunidad de comenzar ya nuestra experiencia clínica con pacientes provenientes tanto del país como de otros de la región.

Los requisitos habituales para administrar el tratamiento con Zevalin son:

• compromiso tumoral de la médula ósea no mayor al 25%,
• recuento de neutrófilos sobre 1500/ µL
• más de 100.000 plaquetas por µL.

Las indicaciones y restricciones antes establecidas se encuentran actualmente en plena revisión existiendo varios protocolos de investigación en curso que consideran el empleo del radiofármaco en etapas más tempranas del desarrollo de la enfermedad, consolidación post-quimioterapia, terapias combinadas, repetición del tratamiento radiactivo o bien, tratamientos más agresivos en pacientes que no cumplen con las condiciones establecidas en el presente pudiendo llegar incluso al uso de trasplante autólogo de células madres.

El protocolo de aplicación (Fig.4 ) incluye una premedicación con dos inyecciones de rituximab (Mabthera® o Rituxan®) de 250 mg/m² de superficie corporal, una de ellas 8 días antes de la terapia radiactiva y la segunda previa a la administración del Zevalin. El propósito de esta premedicación es lograr una adecuada redistribución biológica del radiofármaco al provocar un bloqueo en los receptores CD20 de las células circulantes Con ello se logra mejorar la captación tumoral de un 18% a 92%. Las dosis de Zevalin recomendada es de 0.3 mCi/kg de peso corporal para pacientes con recuento de plaquetas entre 100.000 y 150.000 por µL y de 0.4 mCi/kg por sobre este rango plaquetario.

Fig. 4. Protocolo de administración de Zevalin con dos dosis previas de rituximab (no radiactivo) en el día 1 y 8 para optimizar la biodistribución del radiofármaco.

En general la progresión de los LNH foliculares, considerados de bajo grado, es lenta y con buena respuesta inicial a las terapias convencionales, sin embargo una vez que recaen y se hacen refractarios su pronóstico cambia radicalmente. La sobreviva global a 10 años alcanza sólo a un 40% llegando a un 70% en etapa IV. El ⁹⁰Y-Ibritumomab-Tiuxetan ha demostrado ser altamente efectivo en este grupo de pacientes con tasa total de respuesta entre 73% y 80% y remisiones completas entre 15% y 51% Tanto la toxicidad hematológica del tratamiento como los efectos adversos sobre otros sistemas es elevados, sin embargo sus tasas suelen ser inferiores a las observadas con quimioterapia.

En suma, la Medicina Nuclear es hoy en día, que más que nunca en su historia, una especialidad va mucho más allá que las imágenes. Enfrentamos un tremendo desafío que nos obliga a estar preparados para participar en una nueva dimensión la que muy probablemente hoy nos es difícil vislumbrar. A velocidad vertiginosa veremos surgir nuevas posibilidades de tratar nuestros pacientes en base a que podemos llegar con nuestras fuentes abiertas de radiación a lugares específicos de las células, elementos sub-celulares, vías metabólicas e incluso a niveles aun insospechados al interior de los mismos genes. Nuestra misión en la oncología moderna depende de nuestra capacidad de adaptarnos al progreso médico e incorporarnos a él con la mayor dedicación.