El anticuerpo monoclonal ior egf/r3 es una inmunoglobulina IgG_2a capaz de reconocer específicamente al factor de crecimiento epidermoide. El objetivo de este trabajo fue el de evaluar el valor clínico del Tc-99m ior egf/r3 en la detección de recaídas locorregionales de pacientes con tumores epidermoides de cabeza y cuello (TECC). Fueron estudiados 18 pacientes del sexo masculino con historia de TECC previamente resecados: carcinoma de lengua (n=7), de amígdala (n=6) y de laringe (n=5). Todos los pacientes presentaron sospecha clínica de recaída local (n=9) o adenopatías cervicales (n=9) al momento del estudio. Se administró por vía intravenosa 3 mg/1.11 GBq de Tc-99m ior egf/r3. Se realizaron imágenes planares de cabeza y cuello en forma inmediata y a las 6-8 hrs. p.i. Posteriormente se realizó una adquisición tomográfica (SPECT), adquiriendo 64 imágenes en una órbita de 360º. Los resultados centellográficos fueron comparados con los histopatológicos en todos los casos. Las imágenes planares inmediatas mostraron captación tumoral en 4/13 pacientes con recurrencias confirmadas (30.8%), mientras que las imágenes tardías evidenciaron lesiones metastásicas en 7/13 (53.8%) pacientes. Sin embargo, el inmuno-SPECT detectó enfermedad tumoral en 5/6 pacientes con compromiso ganglionar cervical y en 5/7 pacientes con recaídas locales (10/13, 76.9%). No se observó ningún resultado falso positivo. Estos resultados preliminares sugieren la relevancia clínica del Tc-99m ior egf/r3 en la evaluación de pacientes con TECC y sospecha de enfermedad recurrente.

Palabras claves: tumores epidermoides de cabeza y cuello; inmunocentellografía; receptor del factor de crecimiento epidermoide.

Monoclonal antibody ior egf/r3 is an IgG_2a that recognizes the epidermal growth factor receptor. The aim of this study was to evaluate the clinical value of Tc-99m ior egf/r3 for the detection of local and regional recurrences from squamous cell carcinomas of the head and neck (SCCHN). We studied 18 male patients, with a previously resected SCCHN: tongue (n=7), tonsil (n=6) and larynx carcinoma (n=5). All patients were suspected of having local recurrences (n=9) or cervical lymph node metastases (n=9) when enrolling in the study. Patients were administered 3mg/1.11 GBq of the Tc-99m-labelled antibody by intravenous injection. Planar images of the head and neck were acquired immediately and at 6-8 hrs. after injection. A SPECT was performed after that, using a 360º orbit with 64 images. Scintigraphic data was correlated with histopathology in all cases. Immediate planar images showed lesion uptake in 4/13 patients with confirmed recurrences (30.8%), whereas delayed images demonstrated abnormal uptake in 7/13 (53.8%) metastases. However, immuno-SPECT detected metastatic disease in 5/6 patients with lymph node metastases and in 5/7 with local recurrences (10/13, 76.9%). No false-positive case was observed. These preliminary findings suggest the potential of Tc-99m ior egf/r3 in the evaluation of recurrent SCCHN.

INTRODUCCION

Los tumores epidermoides de cabeza y cuello (TECC) constituyen el 90% de todos los tumores de dicha región, representando el 5% de todas las neoplasias malignas y con una incidencia en ascenso (1,2). Estos tumores presentan un patrón de crecimiento localmente invasor con tendencia a colonizar los ganglios linfáticos regionales (3). De esta forma, se ha estimado en más de 60% la frecuencia con que estos pacientes presentan recaídas locorregionales o progresión de la enfermedad (2). Si bien la cirugía y radioterapia han logrado un mejor control local de la enfermedad, no se han verificado variaciones significativas en las tasas de sobrevida en los últimos años (4). Esto podría explicarse por el desarrollo de enfermedad recurrente causada por la persistencia de enfermedad residual mínima posterior al tratamiento inicial (5).

Los receptores del factor de crecimiento epidermoide (REGF) se encuentran normalmente a nivel de las células epiteliales. Sin embargo, se ha documentado un incremento significativo de los niveles de los mismos durante el proceso carcinogenético (6). En tal sentido, se ha descripto un aumento dramático de la expresión del REGF en la última etapa del proceso de transformación maligna de los TECC (7).

El anticuerpo monoclonal ior/egf r3 es un anticuerpo murino IgG_2a con gran afinidad por el REGF (8,9). Recientemente, Ramos-Suzarte y cols. (10), han reportado la utilidad clínica del Tc-99m ior/egf r3 en el diagnóstico de tumores epidermoides de cabeza y cuello y de otras localizaciones. Sin embargo, en dicho trabajo, se estudió una población mixta con pacientes portadores de lesiones primarias y recurrentes de cabeza y cuello.

El objetivo del presente trabajo fue el de evaluar la utilidad clínica de la inmunocentellografía con Tc-99m ior/egf r3 en el diagnóstico de tumores epidermoides recurrentes de cabeza y cuello.

MATERIAL Y METODOS

Pacientes

La estadificación patológica inicial de los pacientes y condición clínica al ingresar al estudio se resumen en la Tabla 1. Se estudiaron 18 pacientes del sexo masculino (58.5 ± 12 años) con historia de TECC: carcinoma de lengua (n=7), carcinoma de amígdala (n=6) y carcinoma de laringe (n=5). El tratamiento inicial de la enfermedad consistió en cirugía seguida de radioterapia adyuvante. Todos los pacientes presentaron al momento del estudio sospecha clínica de recidiva local (n=9) o ganglionar regional (n=9). En todos los casos se realizó TAC de cabeza y cuello la cual fue concluyente para el diagnóstico de malignidad en 3/18 pacientes solamente.

Anticuerpo monoclonal

El anticuerpo monoclonal ior egf/r3 es secretado por el hibridoma A24/15/128, obtenido por la fusión de células de mieloma murino SP2/Ag14 con esplenocitos de ratones Balb/c, inmunizados con una fracción parcialmente purificada del REGF de extractos de placenta humana (8,9). El anticuerpo fue suministrado en forma liofilizada por el Centro de Inmunología Molecular de la Habana, Cuba. Se realizó una marcación directa con 1.11-1.30 GBq de pertecneciato sódico en un volúmen de 1-2 ml. En todos los casos la pureza radioquímica fue superior a 90%. A cada paciente se le administró por vía intravenosa lenta 3 mg del anticuerpo con una dosis de 0.925-1.036 GBq.

Las imágenes fueron obtenidas en cámara gama de amplio campo de visión, equipada con colimador de alta resolución para bajas energías y conectada a una computadora dedicada. Se realizaron adquisiciones planares en proyección anterior y laterales de cabeza y cuello de 1000 Kcuentas cada una, en forma inmediata y a las 6-8 horas post-inyección, con un tamaño de matriz de 128 x 128. Posteriormente, se realizó un estudio tomográfico (SPECT), empleando una órbita de 360º, adquiriendo 64 vistas de 25 segundos de duración. Las imágenes fueron reconstruidas en matriz de 64 x 64 por retroproyección filtrada, empleándose un filtro Butterworth de 4º Orden, con frecuencia de corte 0.25 Nyquist. Se generaron cortes en los planos transaxial, sagital y coronal.

La interpretación de las imágenes fue realizada teniendo en cuenta la biodistribución normal del radiofármaco, basándose en la asimetría de la captación y retención de actividad, especialmente en las vistas tardías. Todos los hallazgos centellográficos fueron comparados con los resultados del estudio histopatológico de las lesiones recurrentes.

RESULTADOS

En ningún caso se observaron reacciones adversas ni efectos colaterales luego de la administración del radiofármaco.

Figura 1 (click=zoom)

Figura 2 (click=zoom)

Figura 3 (click=zoom)

Figura 4 (click=zoom)

Se obtuvo confirmación de malignidad en 6/9 pacientes con adenopatías cervicales y en 7/9 pacientes con sospecha de recaída local. En las imágenes planares precoces solamente observamos concentración anormal del trazador en 4/13 lesiones recurrentes confirmadas (30,8%), evidenciándose fundamentalmente el pool vascular de la región. Las imágenes planares tardías pusieron de manifiesto 4/6 metástasis ganglionares y 3/7 recaídas locales (53.8%). Sin embargo, el SPECT detectó enfermedad metastásica en 5/6 pacientes con ganglios linfáticos comprometidos y en 5/7 pacientes (76.9%) con recaída local (Figuras 1-4). En ningún caso se observaron resultados falsos positivos (Tabla 1).

La sobrevida global relativamente pobre de estos pacientes ha sido atribuida al desarrollo de metástasis –fundamentalmente de ganglios regionales- y recidivas locales (4,5). El compromiso de los ganglios regionales representa el factor pronóstico más importante en pacientes con TECC (11,12). La TAC y ecografía cervical han demostrado pocas ventajas frente al examen físico en la realización de este diagnóstico, el cual lo basan en criterios fundamentalmente morfológicos (13,14). Si bien la RM presenta mejor sensibilidad que la TAC, se ha reportado una especificidad del 53% en el diagnóstico de ganglios cervicales metastásicos (15). Asimismo, la diferenciación de fibrosis post-tratamiento inicial de recidivas locales es de gran relevancia clínica. La RM es la técnica imagenológica de elección al respecto. Sin embargo, resulta difícil diferenciar con la misma al tejido tumoral viable del edema y la infección (16). Además se ha descripto una tasa de falsos positivos de 17% (17). De esta forma, queda claro la necesidad de nuevas técnicas diagnósticas imagenológicas en el diagnóstico de TECC recurrentes.

El inmuno-SPECT con Tc-99m ior/egf r3 ha demostrado ser una técnica relativamente sensible (76.9%) y significativamente superior a las imágenes planares en la evaluación de tumores epidermoides recurrentes de cabeza y cuello. Los casos falsos negativos podrían ser explicados por un bajo nivel de expresión tumoral del REGF, distribución tisular heterogénea del mismo, o por la captación normal del anticuerpo en las estructuras de cabeza y cuello (10,18,19). En efecto, estudios de biodistribución del anticuerpo ior egf/r3, así como ensayos clínicos preliminares realizados con el mismo anticuerpo, describieron acumulación del trazador a nivel de hígado, corazón, bazo y tejido muscular (19). Asimismo, se ha reportado captación significativa por parte de estructuras maxilo-faciales normales (10).

Los resultados presentados son similares a los reportados por Ramos-Suzarte y cols., quienes empleando el mismo radiotrazador y protocolo similar, reportaron una sensibilidad global de 73.9% para una población de 23 pacientes con TECC primarios y recurrentes, sin ningún caso falso positivo (10). En el presente trabajo, tampoco se encontró ningún paciente libre de enfermedad tumoral con un estudio centellográfico positivo. Estos hallazgos concuerdan con los de otros autores que usaron otros anticuerpos monoclonales dirigidos contra otros epítopos del REGF (20,21). Varios anticuerpos monoclonales han sido utilizados en el diagnóstico de TECC con resultados relativamente alentadores. Sin embargo, en la mayoría de los casos la población estudiada incluyó pacientes con enfermedad primaria y pacientes con recidiva (21-24).

Otros radiofármacos del Tc-99m como el Tc-99m MIBI y Tc-99m tetrofosmin, han sido evaluados en pacientes con TECC con resultados clínicamente comparables. Estudios recientes muestran una sensibilidad de 87%-100% y una especificidad de 67%-82% para el diagnóstico de lesiones recurrentes en pacientes con esta patología (25-27). Estos resultados no mostraron diferencias significativas con los obtenidos con Tl-201 (26). Si bien la sensibilidad de estos trazadores ha resultado mayor que las descriptas para el anticuerpo ior egf/r3, la especifidad demostrada por los mismos fue significativamente menor dado el carácter inespecífico de los mecanismos de captación involucrados. Estudios prospectivos comparativos involucrando los trazadores mencionados resultarían de interés, de forma de comparar la exactitud diagnóstica de los mismos y evaluar la relación costo-beneficio de cada estrategia diagnóstica involucrada. Por otra parte, el PET con 18-FDG tampoco ha demostrado diferencias significativas en la evaluación de este grupo de pacientes con relación a los trazadores anteriores. En efecto, estudios recientes han determinado valores de 80%-90% y 75%-94% para sensibilidad y especificidad respectivamente (28,29). Asimismo, Stokkel y cols. han reportado recientemente numerosos casos falsos positivos vinculados con la captación de la 18-FDG por parte de algunos tumores benignos de cabeza y cuello y con la captación fisiológica a nivel de estructuras de la región (30).

Conclusiones

El inmuno-SPECT con el anticuerpo monoclonal ior egf/r3 aporta información clínicamente relevante en pacientes con historia de TECC y sospecha de recidiva locorregional. La técnica podría ser utilizada en forma complementaria a los procedimientos imagenológicos convencionales de manera de aumentar la especificidad diagnóstica.

Estudios preliminares recientes han reportado en modelos animales una mejor captación tumoral del anticuerpo humanizado h-ior egf/r3 en relación con el murino utilizado en este trabajo (31). Este hallazgo, de confirmarse clínicamente en estudios con pacientes portadores de TECC, podría ser la base de una estrategia válida capaz de aumentar la sensibilidad diagnóstica de la técnica.