El objetivo de este estudio ha sido comparar la capacidad de la gammagrafia con citrato de Gálio-67 (⁶⁷Ga), de los leucocitos marcados con Tc-99m (^99mTc-leucocitos) y de la inmunoglobulina G marcada con In-111 (¹¹¹In-IgG) en el diagnóstico de infecciones óseas y articulares. Han sido estudiados 56 pacientes. En todos ellos se indicó una gammagrafia ósea (^99mTc-MDP). Los pacientes han sido aleatoriamente asignados para estudios con ⁶⁷Ga (Grupo 1 - 22 pacientes) o con la administración simultánea de ^99mTc-leucocitos y con ¹¹¹In-IgG.(Grupo 2 - 34 pacientes).

Para los grupos 1 y 2 han sido confirmadas 12/26 y 11/34 lesiones sépticas respectivamente. La gammagrafia con ⁶⁷Ga mostró 6 verdadero-positivos, 9 verdadero-negativos, 5 falso-positivos y 6 falso-negativos. Con los ^99mTc-leucocitos, los resultados han sido 8, 18, 5 y 3, respectivamente. Con la ¹¹¹In-IgG, 7, 17, 6 y 4, respectivamente. La sensibilidad, especificidad y precisión han sido respectivamente del 50%, 64,3% y 57,7% para el ⁶⁷Ga, 72,7%, 78,2% y 76,4% para los ^99mTc-leucocitos y 63,6%, 73,9% y 70,6% para la ¹¹¹In-IgG.

En este estudio, la gammagrafia con los leucocitos marcados presentó mayor precisión que con ⁶⁷Ga y con ¹¹¹In-IgG en el diagnóstico de infecciones óseas y articulares. Sin embargo, en el diagnóstico de infecciones en prótesis articulares los resultados han sido menos fiables.

PALABRAS CLAVES

Tecnecio-99m Inmunoglobulina G Prótesis ortopédicas.

99m-Tc-exametazina Infecciones ósea y articular

Leucocitos marcados Citrato de Gálio-67

The aim of this study was to compare the ability of 67-Gallium citrate (⁶⁷Ga), 99m-Tc labelled leucocytes (^99mTc-WBC) and 111-In-labelled immunoglobulin G (¹¹¹In-IgG) scintigraphy in bone and joint infections diagnosis. Fifty-six patients were studied. For all patients a bone scan using ^99mTc-MDP was indicated. The patients were randomized allocated for ⁶⁷Ga (Group 1 - 22 patients) or simmultaneous administration ^99mTc-labelled leucocytes and ¹¹¹In-IgG.(Group 2 - 34 patients) study.

For the groups 1 and 2 were confirmated respectively 12/26 y 11/34 septic lesions. The ⁶⁷Ga scintigraphy showed 6 true-positive, 9 true-negative, 5 false-positive and 6 false-negative. With ^99mTc-WBC, the respective values were 8, 18, 5 and 3. With ¹¹¹In-IgG, the figures were 7, 17, 6 and 4, respectively. The sensitivity, specificity and accuracy were 50%, 64,3% and 57,7% respectively for the ⁶⁷Ga, 72,7%, 78,2% and 76,4% respectively for ^99mTc-WBC and 63,6%, 73,9% and 70,6% respectively for ¹¹¹In-IgG.

In this study, the labelled leucocytes scintigraphy showed more accurate than ⁶⁷Ga and ¹¹¹In-IgG scans for the diagnosis of bone and joint infections. However, the obtained results were less reliable for the diagnosis of occult sepsis in the patients with joint prosthesis.

KEY WORDS

Technetium-99m 67-Gallium citrate Ortopaedics prosthesis.

99m-Tc-exametazine Labelled leucocytes

Labelled Immunoglobulin G Bone and joint infections

INTRODUCCIÓN

En pacientes con sospecha de infección ósea o articular aguda, el diagnóstico es casi siempre posible con base en los datos clínicos y en el estudio radiológico (1). Sin embargo, la confirmación de infección en pacientes con enfermedad ósea o articular previa o sometidos a intervenciones quirúrgicas, así como, la detección de infección oculta como causa de aflojamiento de prótesis articulares presenta más difícultad (2-6). En estos casos, la valoración con métodos radioisotópicos es frecuentemente útil y proporciona informaciones sobre la localización y la extensión de la inflamación.

La gammagrafia ósea con ^99mTc-MDP es método sensible para el diagnóstico de procesos óseos activos pero de baja especificidad (7). Por eso, es necesario complementarla utilizando radiofármacos más específicos para el diagnóstico de infección.

Los radiotrazadores clásicos utilizados para la detección de inflamación/infección focal han sido el citrato de Gálio-67 (⁶⁷Ga) (8-10).y los leucocitos marcados con In-111 o Tc-99m (3,11,12).

El ⁶⁷Ga ha sido el primero radiofármaco utilizado para la detección de inflamación. Es administrado por vía venosa presentando como ventaja a no necesidad de manipulación. Sin embargo, esto trazador presenta desventajas importantes como agente de imagen, por sus características físicas desfavorables relativas a la dosimetría y a la energía de radiación, la baja calidad de la imagen, la pobre relación lesión/tejido circundante y la baja especificidad cuando es utilizado como único medio de diagnóstico en sospecha de infección (13).

Por su capacidad de migrar a los focos infecciosos, los leucocitos radiomarcados son útiles para la visualización de lesiones inflamatorias en distintas patologías, constituyendo actualmente importante medio diagnóstico. Desafortunadamente, el marcaje de los leucocitos es proceso laborioso y consume tiempo (2 a 3 horas), necesita de instalaciones y personal cualificados y requiere manipulación de la sangre, dificultando su amplia utilización como medio diagnóstico. Recientemente, la inmunoglobulina G policlonal no específica ha sido introducida como trazador para la localización de la inflamación e infección (10,14), marcada con ¹¹¹In (15-17) o ^99mTc (12,18,19). Varios autores han observado la capacidad de la IgG para localizar lesiones inflamatorias (1,10,20). La IgG presenta como ventajas potenciales la no necesidad de manipulación de la sangre, no causar daño a los leucocitos, sencillez de preparación y disponibilidad. Sin embargo, su utilidad clínica en el diagnóstico de infección ósea y articular necesita ser más estudiada.

El objetivo del estudio ha sido comparar la capacidad diagnostica del ⁶⁷Ga, de los ^99mTc-leucocitos y de la ¹¹¹In-IgG en pacientes con sospecha clínica de infección ósea o articular.

MATERIAL Y MÉTODO

Pacientes. Han sido estudiados 56 pacientes cuyos diagnósticos de infección osteo-articular en los que se ha confirmado el diagnóstico. En todos ellos una gammagrafia ósea con ^99mTc-MDP ha sido realizada. A continuación, los pacientes han sido aleatoriamente asignados a cada grupo de estudio: con ⁶⁷Ga (Grupo 1) o con ^99mTc-leucocitos y con ¹¹¹In-IgG (Grupo 2).

El grupo 1 ha sido constituido por 22 pacientes - 26 lesiones - (14 varones) con edad media de 50,2 ± 18,4 años (24-86 años). La localización de las lesiones era: infección ósea (10 lesiones), articular (8 lesiones), de tejidos blandos (3 lesiones) y en prótesis de hombro (1 caso), de cadera (2 casos) y de rodilla (2 casos).

El grupo 2 ha sido constituido por 34 pacientes (14 varones) con edad media de 58,2 ± 17,3 años (20-86 años). La localización de las lesiones era: infección ósea (14 lesiones), articulares (8 lesiones) y en prótesis de cadera (8 casos) y de rodilla (4 casos).

La confirmación diagnóstica se realizó en 08/22 pacientes del grupo 1 (cultivo positivo en 5 casos) y 22/34 pacientes del grupo 2 (cultivo positivo en 10 casos) por bacteriologia de material obtenido por punción y aspiración con aguja introducida en los probables focos de infección. En 1 paciente del grupo 1 el material para cultivo ha sido obtenido en el momento de la cirugía asociado al hemocultivo positivo y en 5 pacientes por hemocultivo más tomografia computarizada (3 casos) y radiologia simple (2 casos). En los 8 pacientes restantes del grupo 1, en los que no se descartó la infección, el diagnóstico ha sido excluido por criterios clínicos y de laboratorio más radiologia simple (8 lesiones) y artroscopia (1 caso). En 1 paciente del grupo 2 la infección ha sido confirmada por tomografia computarizada y por la presencia de fístula activa. En los demás pacientes del grupo 2, en los que no se descartó la infección, el diagnóstico ha sido excluido por criterios clínicos y de laboratorio (6 casos) más radiologia simple (3 casos) y tomografia computarizada (2 caso) o resonancia nuclear magnética (1 caso).

En el estudio han sido incluidos 5 pacientes (1 del grupo 1 y 4 del grupo 2) remitidos para controles postratamiento. Ninguno de ellos habian realizado estudio previo con citrato de ⁶⁷Ga o leucocitos marcados con ^99mTc. El paciente del grupo 1 el diagnóstico habia sido confirmado por resonancia nuclear magnética y hemocultivo positivo para S. aureus. En los pacientes del grupo 2, la confirmación de las infecciones habia sido realizada por resonancia nuclear magnética y hemocultivo positivo para Brucela y en los demás pacientes por cultivo positivo de material obtenido directamente de los focos en el momento da cirugía. En los controles postratamientos, las curas no han sido confirmadas por bacteriologia, reconociendose únicamente los resultados de las gammagrafias.

Marcaje de los leucocitos con ^99mTc-exametazina y de la IgG con ¹¹¹In-DTPA. Los leucocitos autólogos mixtos han sido separados y marcados en medio salino-plasmatico con 171,31 ± 61,01 MBq (368,2 a 62,3 MBq) de ^99mTc-exametazina, según publicado (21,22). Por ser técnica rutinaria en el servicio, se calcula en todos los casos la eficiencia de marcaje y de forma aleatoria se realizan controles de viabilidad leucocitaria utilizando la prueba del atrapamiento del azul tripan. La eficiencia del marcaje ha sido del 65,68% ± 7,34% (79,16% - 53,62%). Para el marcaje de la IgG, la inmunoglobulina G humana policlonal comercialmente disponible (Endobulin^®) ha sido ligada al dietilenotriaminopentacetico cíclico anhidro. Un miligramo de ese complejo ha sido marcado con 37-74 MBq de ¹¹¹In como previamente descrito (23). La pureza radioquimica ha sido determinada por cromatografia con ITLC-SG en citrato a 0,1 M. La eficiencia del marcaje ha sido del 97,4% ± 0,9%.

Estudio gammagrafico.

Gammagrafia ósea con ^99mTc-MDP. Las imágenes han sido obtenidas tras la administración endovenosa de 740 MBq de ^99mTc.MDP usando gammacámara de amplio campo de visión, equipada con colimador para bajas energías y alta resolución. Una ventana de energía simétrica (15%) ha sido centrada en el fotopico de 140 keV. Las imágenes han sido acumuladas con 1 millón de cuentas cada una, en múltiples proyecciones, a los 5 minutos (imagen de fase vascular) y a las 2-3 horas posinyección (fase ósea).

Gammagrafia con ⁶⁷Ga. Para los pacientes del grupo 1, concluido el estudio con ^99mTc-MDP, ha sido administrado por vía endovenosa 185 MBq de citrato de galio-67. Han sido obtenidas imágenes, acumuladas en 10 minutos o con 800 mil cuentas cada una, en múltiples proyecciones, entre 48 y 72 horas postadministración del ⁶⁷Ga, usando gammacámara de amplio campo de visión, equipada con colimador de 280 keV y con ventanas de energía (20%) centradas en los fotopicos de 92. 184 y 390 keV.

Gammagrafia con ^99mTc-leucocitos y con ¹¹¹In-IgG. Los pacientes del grupo 2, tras 4,6 ± 2,5 días de la gammagrafia ósea con ^99mTc-MDP, han sido inyectados simultáneamente los leucocitos y la IgG marcados. Han sido obtenidas imágenes acumuladas en 10 minutos o con 1 millón de cuentas, a los 30 minutos, 4 horas y 24 horas posinyección, usando gammacámara de amplio campo de visión equipada con colimador de alta resolución para 280 keV. Ventanas de energía (20%) han sido centradas en 140, 173 y 247 keV.

Evaluación de las imágenes. Todas las imágenes han sido interpretadas por tres médicos nucleares expertos, conocedores únicamente de la sospecha clínica de infección ósea o articular. Las imágenes de las gammagrafias con ⁶⁷Ga, con ^99mTc-leucocitos y con ¹¹¹In-IgG han sido valoradas separadamente y de modo independiente pero conjuntamente con la gammagrafia ósea con ^99mTc-MDP respectiva.

La gammagrafia con ⁶⁷Ga ha sido interpretada utilizando como criterio de positividad, la demostración de captación anormal del trazador de intensidad superior y/o de distribución no coincidente con la captación observada en la imagen con ^99mTc-MDP. Las gammagrafias con ^99mTc-leucocitos y con ¹¹¹In-IgG han sido consideradas positivas cuando las imágenes con cada uno de los trazadores exhibían depósitos focales de distribución no coincidente a del ^99mTc-MDP y que aumentaban de intensidad en las imágenes tardías respecto a las imágenes de 30 minutos posinyección.

Para cada estudio, el diagnóstico gammagráfico ha sido establecido cuando por lo menos dos observadores concordaban.

La sensibilidad, especificidad y la precisión de cada uno de los trazadores en el diagnóstico de la infección ósea y articular, así como la concordancia (%) entre los observadores han sido calculados.

Las tablas 1 y 2 presentan los diagnósticos finales, los resultados de las gammagrafias y los métodos de confirmación del diagnóstico para los grupos 1 y 2, respectivamente.

La gammagrafia con ⁶⁷Ga identificó correctamente solamente 6/10 pacientes con infección ósea y articular y de partes blandas confirmadas. Ha sido observado un resultado falso-positivo en paciente portador de artritis reactiva de la rodilla (paciente 8). Esto hecho puede representar desventaja para el diagnóstico de infección, debido a que inflamación estéril no puede ser distinguida de infección activa. Sin embargo, un paciente portador de monoartritis del carpo, con diagnóstico final de artritis reumatoide, tuvo su estudio con ⁶⁷Ga correctamente interpretado como proceso inflamatorio no séptico.

La gammagrafia con ^99mTc-leucocitos permitió la identificación de 6 de los 7 pacientes con infección ósea o articular confirmada. Todos estos pacientes presentaban evolución crónica o recurrente (con más de un año de evolución), incluyendo un caso de paciente diabético con mal perforante plantar y afectación ósea (paciente 26).

Estos resultados confirman publicaciones previas que demuestran que los leucocitos marcados identifican lesiones infecciosas crónicas (24). Sin embargo, Vorne et al (13) describieron resultados falso-negativos en dos de sus tres pacientes portadores de osteomielitis crónica, así como, Sfakianakis et al (25) y Schauwecker et al (26), usando ¹¹¹In-leucocitos, observaron mejor sensibilidad para el diagnóstico de infecciones óseas agudas.

Se ha observado un resultado falso-negativo en un paciente portador de osteomielitis crónica de tibia de bajo grado de actividad (paciente 43). En estos casos, la escasa migración de leucocitos al foco, explicaria el resultado falso-negativo (5).

La gammagrafia con ¹¹¹In-IgG permitió la identificación correcta de 5 de los 7 pacientes infectados y falló en dos casos: uno de ellos el mismo paciente portador de osteomielitis crónica de la tibia no identificado en las imágenes con leucocitos marcado y el otro un paciente con osteomielitis crónica reactivada secundaria a fractura de fémur, confirmada por bacteriología y con más de 4 años de evolución. Se han observado dos resultados falso-positivos: un caso de artritis no séptica de la rodilla en un paciente con diagnóstico de poliartritis no especificada y otro de artrosis del tobillo derecho con bacteriología negativa. Las captaciones no específicas en focos inflamatorios (16) representa una desventaja ya que una inflamación estéril no puede ser distinguida de una inflamación activa.

En otros casos, puede ocurrir lo contrario: paciente, mujer de 67 años, con historia clínica de carcinoma de colon, que sufrió fractura de fémur, tratada quirúrgicamente 13 meses antes, con radiología negativa y buena evolución clínica, presentó depósito focal de leucocitos marcados, interpretado como séptico (estudio falso-positivo).

Los cuatro pacientes del grupo 2, remitidos para controles postratamiento, no mostraron depósito de ^99mTc-leucocitos en las lesiones infectadas previamente diagnosticadas y que eran compatibles con sus evoluciones clínicas. Ninguno de estos pacientes habian realizado gammagrafia previa con leucocitos marcados o ⁶⁷Ga y las lesiones sépticas habian sido confirmadas por bacteriologia de material obtenido por punción y aspiración con aguja (2 casos) o durante cirugia (1 caso) y por Resonancia Nuclear Magnetica y hemocultivos positivos para Brucela. El criterio de diagnóstico utilizado para la confirmación de la cura postratamiento ha sido únicamente el resultado negativo de la gammagrafia. Para Devellers et al (6), en pacientes sometidos a controle postratamiento de patología infecciosa ósea o articular, la negativación de los depósitos de leucocitos marcados es criterio para la infección ser considerada curada, mientras que la persistencia de fijación localizada de los leucocitos sugiere la necesidad de continuar el tratamiento.

De la misma forma, el ⁶⁷Ga permitió confirmar la cura postratamiento de un caso de absceso epidural y piomiositis paravertebral (paciente 14).

La evaluación del dolor en pacientes portadores de prótesis articulares es un problema frecuente. En estos casos, el dolor puede deberse al aflojamiento mecánico o a la infección de la prótesis, siendo el diagnóstico diferencial difícil.

En nuestro estudio, en los pacientes con sospecha de infección oculta en prótesis dolorosas, todas ellas no cementadas, la gammagrafia fue de difícil interpretación y con resultados menos fiables. En todos estos pacientes se ha podido ver captación patológica de ^99mTc-MDP, así como captación difusa o localizada de los radiotrazadores para infección.

Con el ⁶⁷Ga solamente un caso verdadero-negativo ha sido correctamente diagnosticado, mientras que dos prótesis de rodilla no sépticas y dos prótesis (hombro y cadera) han sido equivocadamente interpretadas, como sépticas y no sépticas respectivamente.

El proceso inflamatorio focal, así como la intensa actividad metabólica secundaria a procesos inflamatorios óseos, sépticos o no sépticos, lleva al aumento de la captación no específica de ^99mTc-MDP (3) y de ⁶⁷Ga (27,28). Esto hecho dificulta la interpretación de las imágenes utilizando los criterios clásicos de positividad en estudio con ⁶⁷Ga (captación de ⁶⁷Ga más intensa y/o de distribución no coincidente a de la ^99mTc-MDP).

En nuestra valoración de pacientes portadores de prótesis dolorosas con ^99mTc-leucocitos y con ¹¹¹In-IgG, el tiempo transcurrido entre a artroplastia y la gammagrafia claramente influenció los resultados observados.

En estos pacientes se observaron dos resultados verdadero-positivos y cuatro verdadero-negativos. En estos casos, el tiempo de implantación de las prótesis ha sido siempre superior a los 2 años. Mientras que los dos casos falso-negativos han sido observados en pacientes con prótesis implantadas a 7 y 10 meses. Un caso falso-positivo ha sido visto en paciente con 9 años de artroplastia. Sin embargo, se presentaba con intensa inflamación no séptica y luxación del componente acetabular de la prótesis, confirmada por radiología simple y bacteriología negativa de las muestras obtenidas durante cirugía de reimplante de la prótesis.

Para las prótesis de rodilla se observaron tres resultados falso-positivos y otro verdadero-negativo en pacientes con menos de seis meses de artrosplastia. En estos pacientes, las imágenes mostraron aumento de captación, difusa y localizada, especialmente en aquellos casos de artroplastia reciente.

Varios autores describieron aumento de captación de ^99mTc-MDP (en imágenes de fase metabólica) y de leucocitos marcados que pueden persistir por meses, incluso años, posartroplastia (4,29). Palestro et al (30) observaron que la implantación de prótesis articulares puede producir alteraciones en la distribución normal de la médula ósea. La captación normal de leucocitos marcados por la médula ósea de distribución anormal puede determinar no concordancia entre las imágenes con ^99mTc-MDP y de los leucocitos en la ausencia de infección, eso puede llevar a interpretaciones equivocadas y los resultados falso-positivos. Este hecho, hace que algunos autores recomienden la realización de gammagrafia con sulfuro coloidal para visualización de la distribución local de la médula ósea, con el objetivo de ayudar en la interpretación de depósitos focales de leucocitos marcados debido a la distribución anómala pero normal de la médula ósea (5).

Por otro lado, los focos ocultos de infección que causan aflojamiento profésico, frecuentemente son infecciones crónicas de baja actividad, y por eso, presenta escasa infiltración leucocitaria, impidiendo una captación de ^99mTc-leucocitos suficientes para el diagnóstico gammagrafico, siendo causa de resultados falso-negativos.

La sensibilidad y especificidad de la gammagrafia con ^99mTc-leucocitos del 72,4% y 78,4% respectivamente. Estos resultados son más bajos que los publicados por diferentes autores (sensibilidades y especificidades del 80% al 100% y del 90% al 100%, respectivamente) (3,5,13,24).

Nuestros resultados pueden ser debido a: 1) heterogeneidad de los grupos de pacientes estudiados, que incluyen pacientes remitidos de rutina por sospecha de infección ósea y articular. 2) cronicidad y gran número de infecciones de bajo grado de actividad. 3) sospecha de recurrencia de infección en pacientes sometidos a intervenciones quirúrgicas o con patologías previas y en prótesis dolorosas y de implantación reciente. En estas situaciones, el diagnóstico y la localización de focos de infección es un desafío (2,3) y puede llevar a errores de diagnóstico. 4) Los observadores desconocían otras informaciones a cerca del cuadro clínico de los pacientes. El conocimiento de datos complementares posiblemente aumentaría la eficiencia del diagnóstico. 5) La adición de la gammagrafia de médula ósea con coloide, probablemente mejoraría la eficiencia de los estudios de prótesis con ^99mTc-leucocitos. En este sentido, actualmente esta técnica ha sido incorporada como medio auxiliar de diagnóstico de estos pacientes por nuestro servicio.

En conclusión, la gammagrafia con ^99mTc-leucocitos se mostró más sensible y específica que el ¹¹¹In-IgG y el ⁶⁷Ga para el diagnóstico de infecciones óseas y articulares. Sin embargo, para el diagnóstico de infección oculta en pacientes portadores de prótesis articulares, los resultados observados fueron menos fiables.

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