En el D.S.M.-IV, sistema clasificatorio de la Asociación Psiquiátrica Americana (1), que es el marco más usado en la investigación y comunicación en psiquiatría, se destaca que el Desorden Depresivo afecta entre el 5% y 9% de las mujeres y al 2% y 3% de los hombres, en tanto que el trastorno límite de la personalidad, corresponde al 2% de la población general. Ambos cuadros patológicos comparten las dimensiones de regulación del afecto y control de impulsos (2).

La aproximación dimensional de los cuadros permite acercarse a los aspectos más biológicos de estas dos entidades. En éstas patologías se observan alteraciones importantes en al menos tres sistemas de neurotransmisión comunes como ser el sistema colinérgico, el noradrenérgico y el serotoninérgico (3), con rasgos conductuales.

En esta investigación se efectúa una intracomparación, de un grupo de pacientes con Depresión Mayor y de Personalidad Límite, en condiciones basales versus condiciones de estimulación con test de Wisconsin, y una intercomparación entre los resultados en ambas patologías.

En este trabajo se cuantifica los flujos cerebrales medidos con SPECT Tc 99 m HMPAO señalando el compromiso en zonas de la corteza cerebral que son parte de tres circuitos cerebrales segregados (4) como son el circuito órbito frontal, el cingulado anterior y el circuito dorsolateral prefrontal con sus aferencias y eferencias (5).

En el análisis de los resultados se advierte un compromiso compartido en estructuras ligadas a la motivación, donde destaca el cingulado anterior, siendo mayor la hipofuncionalidad ante las exigencias del test de Wisconsin en los pacientes límites (P<0.00005 a derecha y 0.0003 a izquierda) que en los depresivos (P<0.002 a derecha y 0.003 a izquierda).

Lo mismo ocurre con el área 32 de Brodmann (parte del sistema límbico), y el área 25 señalada por Damasio (6) como el área de la anhedonia donde el compromiso existe en ambas patologías.

En forma exclusiva existe en los pacientes límites un compromiso significativo del área dorsolateral prefrontal o área ejecutiva frente a la exigencia del test de Wisconsin. Por otra parte en los pacientes depresivos se detectó una hipoperfusión mayor al 50% en el área órbito frontal relacionada a las emociones y a este cuadro (7) tanto en condiciones basales como de estimulación.

Para Eric Kandel (reciente premio Nobel de Medicina) (8) en las capacidades cognitivas complejas, la cuestión principal ya no es si el estudio de la localización cerebral es útil para entender bien cuales son los mecanismos neuronales por los que pueden realizarse estas funciones. Esta aproximación epistemológica orienta al estudio dimensional de los cuadros psiquiátricos estudiando rasgos de comportamiento, con un énfasis en los estudios de circuitos neuronales ligados a la conducta que actúan en forma modular y en áreas de facilitación de estos circuitos.

Se sabe (9) que los sistemas cerebrales monoaminérgicos modulan la función de circuitos relacionados a la capacidad ejecutiva y que estos mismos neurotransmisores han sido relacionados a aspectos de neurodesarrollo y a cuadros de diversas patologías (10). Una publicación reciente destaca los cambios sufridos por las sinapsis a través del neuro-desarrollo desde la 2^da. semana de vida a la adultez (gráfico I) y sugiere que estos cambios presentados al ser anómalos serían los responsables de los estados patológicos observables en los pacientes. Sin duda que la genética determina en gran medida lo que ocurrirá en el futuro (11). Sin embargo la relación con el entorno, y en particular con las figuras más significativas para el sujeto en la infancia como son los padres (12) (13) (14), influyen en la arquitectura sináptica.

.GRAFICO 1

En esta misma línea de pensamiento se conocen cambios trascendentales que ocurren alrededor de los 18 años (15) particularmente en la capa II de células piramidales en el área dorsolateral prefrontal, podrían estar determinando la aparición de patologías como la esquizofrenia (16) y los trastornos de personalidad en la temprana vida adulta (17).

Nos ha parecido pertinente en este trabajo mantener una relación cercana en el estudio de las áreas corticales a estudiar y los sistemas de neurotransmisión subyacentes, debido a que el estudio de este segundo tópico, ha comenzado a hacerse efectivo con Neurospect en pacientes con patología neurológica psiquiátrica (Gilles de la Tourette, Parkinson) y podrá hacerse extensivo a otras patologías psiquiátricas en el futuro. Esta aproximación permitirá hacer una lectura heurística de lo que ocurre a nivel central a base de los hallazgos de cambio en la hemodinamia cortical.

En las dos patologías presentadas en este trabajo habría alteraciones (18) (19) en dos sistemas de neurotransmisión sináptica principalmente (ver gráfico II), y estos estarían ligados al control de impulsos y la manifestación afectiva (20). El sistema de neurotransmisión serotoninérgico, ampliamente distribuido en el cerebro y cuya funcionalidad se ha asociado a estabilidad del ánimo, nocicepción, control de impulsos y regulación de ciclos circadianos, estaría disregulado en forma prolongada en los pacientes depresivos mayores, que se muestran con desanimo, alteraciones del ciclo sueño/vigilia y en casos más graves con descontrol de impulsos autoagresivos y una disminución del dolor y el temor, lo que facilita los intentos suicidas.

Por otra parte, la inhibición propia de los pacientes depresivos estaría determinada por la disfunción noradrenérgica.

En el caso de los pacientes límites el sistema serotoninérgico sería disfuncional en forma episódica y presentarían cortos períodos distímicos tan intensos como la depresión mayor. El sistema noradrenérgico también presentaría un descontrol transformando los actos impulsivos autoagresivos en heteroagresivos, como se da preferentemente en los pacientes límites.

Un gráfico explicatorio (II) puede ayudar a una mejor comprensión

GRAFICO 2

Sistemas de Neurotransmisión y Manifestaciones Conductuales

Existen múltiples trabajos que permiten señalar disfunción en pacientes límites en sistemas de neurotransmisión específico y puede señalarse a grosso modo que la noradrenalina enciende la luz, muestra el entorno a los sujetos y les invita a actuar y la serotonina regula esta actuación señalando a veces "stop", no siga, continuar puede traer consecuencias desastrosas. Los pacientes depresivos como los pacientes límites tienen problemas en estos dos sistemas.

El tercer sistema de neurotransmisión relacionado a la estabilidad conductual (21, 22, 23) es el colinérgico y en este sentido los pacientes límites han mostrado un claro compromiso afectivo al uso experimental de colinomiméticos (24). El papel de la acetilcolina está también asociado a la cognición (25) y a otros importantes eventos conductuales (26).

En este trabajo comparamos resultados de activación cortical inducidos por el Test de Wisconsin en pacientes con Depresión Mayor con un grupo de pacientes de Trastorno de Personalidad Limite demostrados con NeuroSPECT.

METODOLOGÍA

Muestra

De una población de pacientes que consultan espontáneamente, se tomó una muestra de 249 sujetos que fueron diagnosticados con trastornos psiquiátricos según pautas D.S.M.-IV con el objetivo de comparar los flujos sanguíneos cerebrales en condiciones basales versus en condiciones de estimulación mediante el test de Wisconsin tanto en la población de pacientes con trastorno límite de la personalidad como en pacientes con Depresión Mayor.

Los criterios de inclusión usados fueron:

a) Que cumplieran con las pautas del D.S.M.-IV.

b) Entrevista con un pariente significativo concordante con el diagnóstico.

c) Test de Rorschach concordante con el cuadro referido.

d) En el caso de los pacientes depresivos se exigió además un puntaje en la escala de Hamilton para depresión, mayor de 24.

Se encontró 49 pacientes que cumplieron con el criterio de trastorno límite de la personalidad, de los cuales 18 tenían examen de Neurospect en condiciones basales y 31 en condiciones de estimulación.

Se obtuvo un grupo de 40 pacientes que cumplieron el criterio de trastorno Depresivo Mayor de los cuales 23 tenían examen de Neurospect basal y 27 en condiciones de estimulación.

En ambos grupos se descartó a los pacientes que estuviesen con psicofármacos. En el caso de antipsicóticos se indicó al menos 15 días de suspensión y 2 meses si estos eran de depósito. Los antidepresivos debían estar suspendidos al menos 20 días antes del Spect. Se excluyó además los pacientes con historia de adicción o abuso de drogas.

Ambos grupos son comparables en género y edad como aparece en las tablas (I y II).

TABLA I

COMPARACION POR EDAD Y SEXO DE PACIENTES CON DEPRESION MAYOR VERSUS PACIENTES LIMITES

DEPRESIVOS

P>0.05 x²

P>0.05 T de Student

LIMITROFES

P >0,05 x²

P >0,05 T de Student

TABLA II

COMPARACION DE SEXO Y EDAD DE PACIENTES DEPRESIVOS Y LIMITROFES EN CONDICIONES BASALES

BASAL

P>0.05 Fisher

P>0.05 Mann – Whitney

COMPARACION DE SEXO Y EDAD EN PACIENTES CON LA PRUEBA DE WISCONSIN ENTRE DEPRESIVO Y LIMITROFE.

WISCONSIN

P>0.05 Fisher

P>0.05 Mann – Whitney

Estas tablas muestran que los grupos son comparables en cuanto sexo y edad.

También se analizó los respectivos SPECT en condiciones basales versus de estimulación mediante test de Wisconsin.

ANÁLISIS ESTADÍSTICO

Se aplicó la prueba exacta de Fisher para estimar el efecto de género en los datos recolectados en la situación basal y una vez aplicada la prueba de Wisconsin. Se utilizó además la prueba T de Student o la prueba de Mann – Whitney, para estimar el efecto de la edad. Para comparar los resultados basales y los obtenidos con la prueba de Wisconsin, se utilizó la prueba de Kruskall – Wallis con corrección de Pocock para comparaciones múltiples en muestras dependientes.

La homocedasticidad de los datos fue estimada a través de la prueba de Bartlet.

En los casos que la prueba de Bartlet no fuera significativa, se utilizó la prueba T de Student para la comparación de dos grupos.

El criterio de significación estadística es para valores menores o iguales al 5% (P<0.05), todas las áreas que cumplan con el criterio indican que el cambio producido entre la medición basal y la medición obtenida después de la prueba Wisconsin, es real (es decir, se da a nivel poblacional).

En el análisis de la muestra de pacientes depresivos se utilizó el mismo análisis estadístico que en el caso de los pacientes limítrofes.

Adquisición de NeuroSPECT HMPAO Tc 99 m.

La adquisición de Neurospect en condiciones basales y de estimulación mediante Prueba de Wisconsin se efectuó de acuerdo al Protocolo publicado (www.alasbimnjournal.cl/revistas/7/prado.html).

Cuantificación de la extensión de hipoperfusión en cada área de Brodmann

Con objeto de definir con alta reproducibilidad la localización exacta de áreas de hipoperfusión observadas en el trastorno límite se procedió a confeccionar una plantilla mediante el programa Corel Draw 8 en 24 área de Brodmann por hemisferios involucrados en actividades conductuales y de lenguaje basados en las condiciones clínicas y experimentales (sobre funcionalidad cerebral y patología por áreas). Se empleó las áreas de Brodmann como punto de referencia en la confección de la plantilla. Estas áreas son proyectadas automáticamente por el computador sobre las imágenes del Neurospect en su presentación rostral, lateral derecha e izquierda y ambas caras mesiales hemisféricas en las figuras cerebrales tridemensionales obtenidas. La proyección de esta plantilla es automática por lo cual la preducibilidad de los resultados es 100%.

Por consenso de los dos investigadores se estimó la extensión de cada área de Brodmann que aparecía hipoperfundida y demostrada por el color azul en la imagen;( <2 D.S. bajo el promedio de la concentración de HMPAO, normalizado al máximo de concentración en el cerebro y comparada con una base de datos normativa) estos resultados se expresaron en el porcentaje del área de Brodmann que se estimó estaba comprometida (figura I)

FIGURA I

ANÁLISIS DE RESULTADOS

Los resultados obtenidos del Neurospect en los pacientes límites a los cuales se aplicó test de Wisconsin versus los pacientes en condiciones basales, pueden apreciarse en el gráfico III y en la tabla III, donde para comodidad del lector solo se muestran los resultados en consideración al criterio estadístico de significación P £ 0,05.

GRAFICO III

AREAS DE BRODMANN CON SIGNIFICACION EN TRASTORNO LIMITE DE LA PERSONALIDAD

TABLA III

Análisis estadístico de comparación de Spect Basal versus NeuroSpect durante prueba de Wisconsin.

Demuestra mayor significado estadístico en Cingulado anterior (Area 24) en ambos hemisferios, seguidos en importancia por área subgenual (Area 25), área 40 y área 32 en el hemisferio izquierdo, y área 28 en hemisferio derecho. Le siguen área 28 y área 36 en hemisferio izquierdo, área M* y área 44 en ambos hemisferios, y áreas 32, 9 y 46 de Brodmann en hemisferio derecho.
*Area M corresponde arbitrariamente a la visión rostral de la corteza dorso lateral prefrontal.

Al desglosar los resultados mostraron diferencias significativas en la perfusión cerebral medidas con SPECT Cerebral HMPAO Tc 99 m, las áreas de Brodmann 24, 28, 32, 40, 44 a izquierda y derecha y el área definida arbitrariamente como M (izquierda y derecha) y que corresponde a la proyección anterior de la zona Dorsolateral Prefrontal.

Las áreas 36 (izquierda), 32, 9 y 46 (derecha) se afectaron unilateralmente.

Los resultados de los pacientes depresivos usados como comparación y que mostraron ser significativos, se muestran en tabla IV y gráfico IV.

TABLA IV

* Al comparar promedios no resulta significativo pero los valores absolutos son muy altos tanto en condiciones basales como en condiciones de estimulación con test de Wisconsin.

En esta tabla se omitió los valores que no muestran significación.

GRAFICO IV

AREAS DE BRODMANN CON SIGNIFICACION EN TRASTORNO DEPRESIVO MAYOR

Demuestra con significado estadístico P< 0.009 en ambos cíngulos anteriores y área 12 en el hemisferio izquierdo, con mayor hipoperfusión durante la Prueba de Wisconsin. Igualmente se observa hipoperfusión extensa mayor durante la prueba de Wisconsin en área 38 derecha, región órbito frontal derecha, área 11 y área 25 izquierda P<0.05. Mientras la región órbito frontal izquierda y área 38 izquierda demuestran extensa hipoperfusión en el estudio basal que no las hizo significativamente diferentes de las determinaciones post prueba de Wisconsin.

A sugerencia del Prof. Francisco Aboitiz (Director Programa Morfología, Fac. de Medicina, U. de Chile) se agrupo las áreas 11 + 12 y las áreas 32 + 24 con la finalidad de disminuir la posibilidad de error en la apreciación anatómica de estas zonas, la primera correspondiente a la corteza orbito frontal y la segunda correspondiente a cingulado anterior más área 32. En este caso la agrupación 11 + 12 presenta significación con un P de 0,027 a derecha exclusivamente, en cambio la agrupación 32 + 24 presenta una significación mayor a izquierda (P <0.000109) que a derecha (P<0.000197) (gráfico V).

GRAFICO V

Lo mismo se realizó en estudio de depresión mayor y los resultados pueden verse en gráfico VI.

GRAFICO VI

En la comparación de agrupación de áreas 32 + 24 resultó lo siguiente:

1.- Ambos grupos tienen la misma dispersión, en el área 11 + 12, se aplicó test t-student sin embargo en el área 32+24 las dispersiones son diferentes, por lo tanto se aplicó la prueba de Kruskal-Wallis.

2.- En las áreas 11+12 sólo hay diferencias estadísticamente significativas en el lado derecho (T de student= 2-07 con un p-value de 0.027), que muestra que el grupo con Wisconsin obtiene promedios significativamente menores que el basal, o bien, que tiene valores en promedio significativamente más negativos que el grupo basal.

3.- En las áreas 32+24 tanto la izquierda como la derecha muestran diferencias estadísticamente significativas a favor del grupo con Wisconsin, es decir, si los valores son negativos estos son significativamente más negativos que el grupo basal.

Lado izquierdo:

Varianzas diferentes prueba de Bartlett´s=5.524 con p-value 0.000109 y Kruskal-Wallis= 12.717 con p-value = 0.000362.

Lado derecho:

Varianzas diferentes prueba de Bartlett´s= 4.031 con p-value=0.000107 Kruskal Wallis= 11.142 con p-value= 0.0008.

Los promedios de los resultados significativos de los pacientes límites se comparan con los resultados significativos de los pacientes depresivos en la tabla V.

TABLA V

Luego se presenta la tabla VI comparativa de áreas asociadas 11 + 12 y 32 + 24 de ambos grupos de pacientes.

TABLA VI

CONCLUSIONES

Es necesario hacer algunas precisiones respecto a la investigación, que desde luego, influyen en el peso de las conclusiones.

Se ha tenido presente la dificultad de aplicar cuestionarios más afines con la práctica clínica ambulatoria; se prefiere un reporte más general en relación a los aspectos dimensionales, en este caso los referidos a impulsividad y afectividad. Asimismo, se tiene presente la sobre simplificación de los aspectos taxonómicos (categorías) en el momento de efectuar un diagnóstico (27). Por ejemplo, es necesario contar con clínicos familiarizados con el diagnóstico taxonómico/dimensional.

El estudio confirma lo destacado por la literatura (28) respecto de la dificultad para establecer el diagnóstico en forma más objetiva en los pacientes límites medianamente compensados (que no requieren internación). Es de gran importancia el reporte de familiares (CIE 10). En este caso, al igual que en el de los pacientes con daño orgánico del lóbulo frontal (29), es imprescindible una verificación con parientes cercanos.

Es también importante señalar que muchas de las manifestaciones conductuales de los pacientes con daño orgánico frontal son compartidas aunque en menor magnitud por los pacientes con trastorno de personalidad límite, lo que sugiere que ambas categorías patológicas comparten similares sustratos anatomofuncionales.

Al estudiar la perfusión cerebral de los pacientes límites en condiciones basales versus condiciones de estimulación mediante la prueba de Wisconsin, se evidencia un cambio significativo de flujo sanguíneo cerebral, particularmente en las áreas que se esperaba. Es decir, en las áreas señaladas por la literatura, ligadas a la conducta, y también en la hipótesis de trabajo. Estas regiones más sensibles, son parte de dos de los tres circuitos córtico subcorticales que se han revisado anteriormente (www.alasbimnjournal.cl/revistas/7/prado.html)- Abril, 1999. El circuito Dorsolateral Prefrontal relacionado a la capacidad ejecutiva y el circuito cingulado anterior relacionado a la motivación. No se observaron cambios importantes en el área órbito frontal relacionada a la afectividad, al analizar las áreas 11 y 12 por separado; pero al analizarlas en conjunto muestran significación en hemisferio derecho.

Al usar comparativamente muestras de pacientes con Depresión Mayor se advirtió en ambos grupos diferencias significativas en la perfusión en la corteza correspondiente al circuito cingulado anterior, siendo mucho más importante en los pacientes límites.

En el área órbito frontal destaca una extensión del compromiso mayor al 50% del área hipoperfundida (correspondiente al circuito del mismo nombre, relacionado a la afectividad) tanto en condiciones basales como en condiciones de estimulación: a izquierda y a derecha. Este hecho no se observó en la muestra de pacientes límites, donde la extensión del compromiso no fue mayor del 25% en promedio.

En el grupo de pacientes depresivos (a diferencia de los pacientes límites) no hubo cambios en la corteza correspondiente al circuito dorsolateral prefrontal (capacidad ejecutiva).

En la medida en que éste es un estudio preliminar, es muy importante resguardar la reproductibilidad imagen/área real; para esto se recurrió a sumar las áreas colindantes 11 y 12 (órbito frontal) y 32 + 24 (cingulado anterior + 32).

Con este recurso en los pacientes límites, tiende a mantenerse la significación de las áreas sumadas 32 + 24 versus 24 sola (de P<0.0003 a 0.000109) a izquierda y (de P 0.00005 a 0.000197) a derecha. En los pacientes depresivos, disminuyó la significación estadística (de P<0.003 a 0.008 a izquierda y de P<0.002 a P<0.0257 a derecha).

Al sumar las áreas 11 y 12 el área órbito frontal en los pacientes límites se hace significativa con P<0.021 a derecha y P<0.018 a izquierda. El hecho que el área 11 por si misma no resulta significativa sugiere que el cambio órbito frontal se produce a expensas del área 12.

En los pacientes depresivos siempre se mantiene en más del 50% de hipoperfusión en el hemisferio izquierdo área órbito frontal (áreas 11 + 12) disminuyendo la hipoperfusión en hemisferio derecho a 45% en promedio tanto en condiciones basales como de estimulación con test de Wisconsin.

En los pacientes depresivos al evaluar el área 11 (derecha a izquierda) el flujo está uniformemente disminuido (más del 50%), tanto en condiciones basales como de estimulación. Si se agrega el área 12 la disminución ya descrita se restringe al área órbito frontal izquierda.

Otras áreas que se muestran sensibles en hemisferio derecho de los pacientes límites, a la estimulación mediante el test de Wisconsin, son el área 28 derecha aferente del área dorsolateral prefrontal con un P<0.005 y el área 40, 32, 44, 46 y 9 con un P<0.05.

Al lado izquierdo en cambio el área 40 muestra significación mayor que a derecha P<0.005 y área 44 P<0.05 igual a derecha. Destaca además a izquierda compromiso del área 25 de Brodmann o subgenual P<0.005 definida por Damasio como el área que al estar disfuncional sería responsable de la anhedonia.

También a izquierda las áreas 44, 36 y 28 muestran un compromiso con un P<0.05.

Por otra parte el análisis de otras áreas en pacientes depresivos muestra significación a la 28 de Brodmann P<0.04 y la 38 P<0.03 a derecha.

Reflexiones acerca de hallazgos experimentales

Se advierte que las conclusiones o implicancias de los resultados son a modo de hipótesis preliminares.

Desde el punto de vista del desarrollo neurológico, el rendimiento en las tareas que dependen de la zona dorsolateral prefrontal, debiera mejorar en el período postpuberal. Sin embargo existen cambios plásticos que se desarrollan en esa misma edad, como ser la disminución de interconexiones de las neuronas piramidales de la capa II y III (30). Esta poda, determinaría una vulnerabilidad de la zona dorsolateral prefrontal en los esquizofrénicos (31) quienes muestran células piramidales de menor tamaño y con menos espinas dendríticas. Esta zona presenta durante toda la adolescencia refinamientos o acomodaciones sustanciales que pudieran influir también en la aparición de rasgos afines al trastorno límite de la personalidad.

Para Kandel (32) las psicosis como ser la esquizofrenia constituyen patologías genéticas con una clara alteración orgánica (con cambios sinápticos heredados) y la neurosis sería producida por cambios en la función sináptica provocada por factores ambientales. En este contexto, cabe pensar que el trastorno límite bien podría ser una situación intermedia entre estos dos cuadros: así, podría dar resultados análogos en algunas pruebas como ocurre frente a la estimulación con el test de Wisconsin.

Es interesante recordar que las alteraciones observables en el área dorsolateral prefrontal son parte de un circuito disfuncional (que como se señalara anteriormente va y vuelve del tálamo). Existe bibliografía que destaca la participación talámica en partes específicas de la memoria de trabajo. En este caso, cabe señalar la importancia del núcleo medial del complejo pulvinar del tálamo que participaría en los procesos de atención y memoria enviando información visual y auditiva a las áreas de asociación cortical (33).

El paciente límite muestra dificultad para flexibilizar conductas o mantener patrones estables de comportamiento lo que podría estar relacionado también con esta área.

Otra característica usual de los pacientes con disfunción dorsolateral prefrontal es la interpretación concreta de conceptos abstractos y proverbios. Esto puede asimilarse a los períodos breves paranoídeos de estos pacientes (34), momentos en los cuales parecen perder el sentido común (o su capacidad de analizar y abstraer claves sociales).

Las "conductas de utilización del medio" descritas en pacientes limítrofes así como las "conductas de imitación" se han relacionado con la hipoperfusión de la zona dorso lateral prefrontal.

Por otra parte, la pobreza en las estrategias organizacionales, que dependen de la madurez afectiva, podrían asimilarse a las alteraciones en esta área y ello podría reflejar la biografía accidentada que tienen estos pacientes.

Una función específica del circuito dorsolateral prefrontal, es la referida a la capacidad de mantener o cambiar conductas, es decir la plasticidad al entorno. En este caso, bajo condiciones de exigencia (Wisconsin), el paciente limítrofe presenta una disminución significativa respecto a las condiciones basales en el flujo cerebral.

ANALISIS DE RESULTADOS POR AREAS

En el análisis de los resultados por áreas de Brodmann se efectúo de dos formas uno más acotado por área y un segundo análisis donde se agrupó las áreas 11 y 12 como "órbito frontales" con la finalidad de dar más precisión en las observaciones que de ellas se hagan, y lo mismo ocurrió con las áreas 24 (cingulado anterior) y área 32 para dar más seguridad en la apreciación neuroanatómica, observación señalada por los expertos a los que se consultó (Prof. Francisco Aboitiz).

El área 25 de Brodmann o subgenual, a pesar de su tamaño, señaladamente importante en la presencia o ausencia de anhedonia, se dejo en forma independiente con el fin de evaluar mejor la respuesta frente al test de Wisconsin. Lo mismo se hizo con el área 38 o polo temporal por la importancia que reviste en la relación afecto –cognición y por ser un área fácilmente diferenciable.

Respecto del área dorsolateral prefrontal se discriminó por separado las áreas 8, 9 y 46 por la importancia de estas áreas en tareas específicas. Se definió además un área "M" que muestra la proyección rostral de la zona dorsolateral prefrontal tanto derecha como izquierda.

Se efectuó además comparación de resultados promedio entre pacientes límites y depresivos. Lo que aportó una reafirmación de los hallazgos señalados para las áreas 11 y 38. No fue posible analizar las diferencias de las diferencias por patología, por tratarse de muestras independientes.

Al efectuar la comparación de los promedios de áreas agrupadas 24 + 32 y 11 + 12 entre pacientes depresivos y limítrofes, resultan significativos los resultados de área 11 + 12 a derecha y en forma muy destacada a izquierda.

Circuito dorsolateral prefrontal

Area M

Corresponde a la proyección anterior del área dorsolateral prefrontal, la que está relacionada con la inteligencia superior. La inteligencia de acuerdo a Weschler, sería la capacidad total, global o agregada (pues corresponde al producto de distintas habilidades), para pensar racionalmente, actuar con propósito y para lidiar efectivamente con el medio.

Normalmente esta área se estimula aumentando el flujo sanguíneo frente a las exigencias del Test de Wisconsin, (www.alsbimnjournal.cl/revistas/3/villanuevaa.htm) y en este caso muestra una disminución paradojal comparativa con los Spect tomados en condiciones basales. (P<0.033 en hemisferio derecho y P<0,042 en hemisferio izquierdo).

Una de las características conductuales descritas en las personalidades límites es la variación en notables episodios de mal rendimiento social, ocupacional o relacional. Estas conductas disruptivas se asocian generalmente a la frustración sentida por el paciente frente a eventos personales o externos, a veces de pequeña monta, pero que llevan a una biografía llena de brechas desadaptativas. Este hecho se advierte incluso en pacientes de C.I. superior, el que sin duda en el momento de las crisis se desperfila. Para O. Kernberg, el paciente "se descarrila".

Otra dificultad de los pacientes límites es la incapacidad de jerarquizar en la vida cotidiana; esto supone una adecuada percepción de los detalles emocionales y su ponderación en una globalidad estructurada. En períodos de estrés, donde la afectividad estaría más comprometida, su responsividad sería aún más impredecible. Esta dificultad para ponderar el peso emocional con fines adaptativos es más grave y permanente en la esquizofrenia. En la esquizofrenia el área dorso lateral prefrontal, particularmente el área 46 disminuye notablemente el flujo cerebral mientras se somete al Test de Wisconsin (35). En los pacientes límites se presenta la misma disminución pero al parecer con menos intensidad que en el caso de la esquizofrenia, pero mantiene una clara significación.

Las dificultades para flexibilizar conductas o mantener patrones estables de comportamiento en los pacientes límites, que para el D.S.M.-IV recién tiende a mejorar en forma espontánea alrededor de los 40 años de edad.

Respecto de las dificultades clásicas en la psicoterapia del paciente límite, quien en períodos disfuncionales "parece" tener un pobre recuerdo de información (tanto remota como reciente), de hechos lesivos provocados por su conducta le impide evitar repetirlas, es decir, no aprendería de la experiencia.

Se podría inferir que el paciente, tiene un pobre recuerdo de información tanto remota como reciente, particularmente de hechos que nuevamente le están dañando. Ana Freud (36) nos diría que hay mecanismos de defensa como la negación o intelectualización, y Gazzaniga (37) nos recordaría que los seres humanos tenemos un 98% de nuestras percepciones en forma automática estando el hemisferio izquierdo siempre presto a explicar los hechos desde su ángulo limitado de observación influenciado por registros falaces de la memoria.

Cabe señalar la visión pionera de Freud quien se refiere a esta condición como la percepción vendría a re-catectizar (o cargar) (38) las huellas mnésicas, adquiriendo así un significado eminentemente individual. Ambos investigadores coinciden en destacar la dificultad de cambiar de opinión o flexibilizar los juicios respecto de los estímulos percibidos. Esta condición es muy evidente en los pacientes límites, lo que manifiesta en forma característica como un enfrentamiento rígido y polarizado en sus relaciones afectivas: en donde tienden a sobrevalorar y/o devaluar en extremo al otro (D.S.M.-IV). Este fenómeno tendería a atenuarse después de los 45 años. A esta edad el hemisferio derecho adquiere más preponderancia lo que se refleja en un mayor sentido común (entendiendo como tal la habilidad para captar las claves sociales y ambientales y responder adaptativamente) y también una mayor capacidad de estructurar en una globalidad. Es necesario poner énfasis en que lo descrito correspondería funcionalmente al circuito dorso lateral prefrontal.

Las conductas de utilización del medio y las de imitación señaladas en publicaciones anteriores, (www.alasbimnjournal.cl/revistas/3/pradoia.htm), se hacen notar claramente en el ítem del D.S.M.-IV que refiere "descontrol" en distintas áreas que son potencialmente autodañinas, como ser el juego desmedido, manejar en forma descuidada, consumo de sustancias o trastornos del apetito y descontrol en los gastos.

En este circuito radicaría la capacidad de realizar tareas de atención compleja y las de guiar una conducta con el pensar. Una disfunción en esta red dificultaría esa habilidad en forma episódica en estos pacientes.

El área dorsolateral prefrontal se ha relacionado con la inteligencia superior concepto que se refiere a como se utiliza el C.I. que se posee o área ejecutiva. Según Weschler la inteligencia, sería la capacidad total, global o agregada (pues corresponde al producto de varias habilidades), para pensar racionalmente, actuar con propósito y para lidiar efectivamente con el medio. En condiciones de estrés, esta área se vería afectada temporalmente en los pacientes límites.

Normalmente esta área se estimula aumentado el flujo sanguíneo, frente a las exigencias del test de Wisconsin, y en este caso muestra una disminución paradojal comparativa con los Spect tomados en condiciones basales, en la visión rostral del área dorsolateral prefrontal como se señaló anteriormente (Area M). En la proyección lateral sólo mostró significación el área 46 derecha (P 0,046) y área 9 derecha (P 0,016).

Esta misma condición ocurre en pacientes que sufren esquizofrenia (39), donde se ve afectada principalmente el área 46 de Brodmann.

Area 25

Con una significación estadística mayor (P 0.006), en los pacientes límites, está la disminución de flujo cerebral comparativo en el área 25 de Brodmann. Esta área corresponde a la región subgenual y, de acuerdo a Damasio, es una pequeña porción que al estar disfuncional es responsable del displacer, de la anhedonia y de la anticipación negativa. El área 25 permite la evaluación de los hechos en términos de premio o castigo.

En este estudio, el área 25 aparece afectada sólo en el hemisferio izquierdo. Respecto al displacer que se expresaría en esta zona, cabe recordar que la respuesta frecuente de los pacientes frente al error en el Wisconsin es una reacción de malestar que se registra también en la "ventana" de observación de 2 minutos del Neurospect como una disminución del flujo o extensión de la magnitud del área hipoperfundida..

Puede plantearse que en la vida cotidiana estos pacientes también presentarían una tendencia a sentir displacer o a tolerar en mala forma la frustración que le provocan los cambios inesperados de planes o el aumento de las exigencias.

Cingulado Anterior y Area 32

Estas son las zonas claramente más sensibles con un P 0,00005 a derecha y 0,0003 a izquierda y 0,031 a derecha y 0,006 a izquierda respectivamente (gráfico III).

GRAFICO III

Ambas corresponden a la porción que antecede al cuerpo calloso en su región anterior y dorsal.

Con la zona dorsal del cingulado anterior se ha relacionado la motivación cognitiva y la zona más ventral con la motivación general y las emociones (dentro del sistema límbico estructuralmente).

En el flujo de esta zona se vio una franca diferencia al comparar el grupo basal versus el grupo con activación mediante el test de Wisconsin; al exigir al paciente un cambio de estrategia para responder correctamente, éste muestra una baja hemodinámica en condiciones de frustración.

Es muy posible que la disforia presentada por los pacientes en ese momento inactive temporalmente estas estructuras (área 24 y 32) e indirectamente el área dorsolateral prefrontal por interferencia emocional ya que en condiciones basales este mismo tipo de pacientes no muestra un compromiso importante.

Es de interés, para respaldar los hallazgos de este estudio, rescatar alguna información sobre rasgos y maniobras típicamente limítrofes que se pueden relacionar con aspectos neuropsicológicos.

La desmotivación de los pacientes, manifestada por los cambios de exigencia (D.S.M. –IV), da cuenta de mutismo episódico ("Taima"), y apatía frente a la tarea.

Cabe destacar que frente a la disfunción de cingulado anterior, también se ha reportado aparición de vivencias de "vacío psíquico", (www.alasbimnjournal.cl/revistas/3/pradoia.htm), estado que puede anteceder a actos hetero o autolesivos .

Una reciente publicación (40) señala que diferentes subregiones están involucradas en distintos tipos de flexibilidad cognitiva, destacando que cuando la zona dorsolateral prefrontal se muestra disfuncional no altera los cambios intramodales (aprendizaje en reversa). El aprendizaje en reversa consiste en inhibir una respuesta a un estímulo de una dimensión particular y aprendiendo a responder dentro de una misma dimensión a otro estímulo.

En forma diferente las regiones infralímbicas inactivas pueden producir un déficit en el cambio de giro entre lugar y discriminación de claves visuales. Esto sugiere la posibilidad de que estas áreas tengan un rol general en la flexibilidad conductual para los cambios de modelo cruzados; y están también involucradas en el aprendizaje y uso flexible de reglas de orden superior en las cuales el comportamiento, no puede ser guiado solamente tomando en cuenta el espacio o el objeto y viceversa. En estos términos es opuesto al empeoramiento en los procesos de memoria de trabajo, más propios de la zona dorsolateral prefrontal.

Se pueden advertir además en las conductas autolesivas, la necesaria disminución del temor (baja serotoninérgica) y un alza del umbral al dolor, hechos que facilitan la comisión de tales actos. La zona de cingulado anterior presenta gran riqueza de receptores opiáceos (41) y por cierto tiene una gran inervación serotoninérgica.

Como se explicó las áreas 32 y 24 se analizaron también en conjunto y los resultados fueron significativos, tanto en los pacientes límites como en los pacientes depresivos, pero con menor valor estadístico.

Area Orbito Frontal

En la observación del área 11 no hay significación estadística en los pacientes límites. Sin embargo, al agregarse el área 12 cambia esta condición, pues ésta última aporta el peso significativo de la variación total. Este hecho ocurre solo en hemisferio derecho. En este sentido, podría señalarse que los pacientes límites cambian de modo desadaptativo su función órbito frontal frente a las exigencias.

Es así como pueden mostrar irritabilidad, desatino, euforia fatua, impulsividad, familiaridad indebida y trastornos del ánimo. Esto ocurre en los limítrofes en forma episódica y circunscrita a situación de stress (en este estudio frente a la prueba de Wisconsin).

En los depresivos, en cambio estas manifestaciones son estables e independientes del estresor (o Wisconsin) y ocurren en ambos hemisferios.

Areas 28 – 36 y 40 - 44

Otras áreas que también resultaron estadísticamente significativas son el área 40 y 44, relacionadas con el lenguaje. No queda clara su manifestación en el cuadro limítrofe descrito en términos del D.S.M.-IV. Lo mismo ocurre con las áreas 36 y 28 (codificación de la memoria episódica). Estas son parte del mecanismo por el cual el neocortex consolida la memoria del largo plazo.

Las áreas relativas a lenguaje y memoria, podrían corresponder a áreas facilitadoras de las conductas estudiadas, hecho que podrá plantearse como hipótesis en futuros trabajos.

Area 38 de Brodmann

Esta área esta hipoperfundida tanto en condiciones basales como de estimulación mediante el test de Wisconsin por lo que no presenta cambios significativos tanto en los limítrofes (Promedio Total de extensión de la Hipoperfusión » 47%) como en los depresivos (Promedio » 58%).

El área 38, como parte del polo temporal permite la interacción de aspectos cognitivos y emocionales y ha demostrado un bajo coeficiente de neurotransmisión serotoninérgica en estudios post-morten de suicidas.

Llama la atención el compromiso de esta área en estas dos patologías que comparten aspectos dimensionales y en este caso invitan a estudiar los aspectos ligados al control de impulsos e inestabilidad afectiva.

Finalmente debe señalarse que todos estos planteamientos son muy preliminares y deben ser examinados frente a una muestra mayor, enfatizando en los aspectos diagnósticos y de estudio regional cerebral.

El estudio hemodinámico cerebral efectuado mediante NeuroSPECT de activación permite demostrar diferencias significativas diferentes durante la prueba de Wisconsin en Depresión Mayor y en Trastorno de Personalidad Limite, localizadas primariamente en corteza dorso lateral prefrontal, corteza orbito-frontal y cingulado anterior; áreas constitutivas de circuitos cortico-basales bien definidos. Estos estudios señalan además la existencia de áreas facilitadoras, no específicas, que participan en ambas patologías.