TITULO RESUMIDO: Permeabilidad alveolocapilar y VIH

RESUMEN:

Se evaluó la utilidad de la medición de permeabilidad alveolocapilar con Tc99m -DTPA en pacientes VIH positivo con posible compromiso pulmonar e infección por pneumocystis carinii (PC) . Se incluyeron 20 pacientes con síntomas respiratorios y 4 con síntomas sistémicos usando como control a un grupo de 11 asintomáticos con similar valor de linfocitos CD, todos con suspensión de tabaco previa. Se realizaron radiografía de tórax, hemograma, esputo inducido y/o fibrobroncoscopía, obteniéndose confirmación de presencia o ausencia de PC en 16 pacientes sintomáticos y 3 asintomáticos. Para detección de PC la sensibilidad fue 78%, la especificidad 40% y la seguridad diagnóstica 58%. Para procesos inflamatorios pulmonares los valores fueron 85%, 60% y 79%, respectivamente. Cuatro de seis pacientes falsos positivos para PC tenían cuadros que explicaban la alteración del DTPA. Concluyendo, el DTPA es sensible pero poco específico para detectar infección pulmonar por PC, siendo superior para procesos inflamatorios.

La infección por virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y el síndrome de inmunodeficiencia humana adquirida (SIDA), habitualmente, en sus etapas finales están asociados con infecciones por gérmenes oportunistas, siendo una de las más importantes la neumonía por pneumocystis carinii (PC), cuya mortalidad sin tratamiento es considerable (1). El diagnóstico de las complicaciones infecciosas es a menudo complejo, requiriendo exámenes complementarios para su confirmación (1-3).

El PC afecta casi exclusivamente a los pulmones, aunque puede comprometer cualquier tejido, en especial, los ricos en reticuloendotelio. La neumonía por PC ha aumentado en incidencia e importancia con el SIDA epidémico, presentándose entre 60-80% de los casos en el transcurso de la enfermedad; su tratamiento precoz mejora la sobrevida. Se ha demostrado que a pesar de profilaxis la neumonía por PC se puede presentar en 28% en algún momento de la evolución; por otra parte, la profilaxis antibiótica ha cambiado la distribución de los agentes oportunistas pulmonares (4). Gérmenes que hay que diferenciar de PC son otros virus, hongos, protozoos, micobacterias y otras bacterias patógenas.

Para el diagnóstico de compromiso pulmonar en pacientes SIDA se han usado radiografía de tórax , tomografía axial computada, gases arteriales, difusión de CO (5), broncoscopía con lavado broncoalveolar, muestras de expectoración inducida (que se correlaciona bien con el lavado) (6) y biopsia transbronquial o incluso a pulmón abierto para obtener una prueba citológica. Como técnicas no invasivas e indirectas los estudios isotópicos con Galio 67-citrato y difusión alveolocapilar de Tecnecio99m-DTPA que son inespecíficos. El diagnóstico de certeza es la demostración directa del PC en secreciones o tejidos. La radiografía simple de tórax demuestra alteraciones por componente inflamatorio intersticial (difusos o perihiliares) tardíos respecto a otras mediciones funcionales (7), presentes en sólo la mitad de los pacientes con SIDA y neumonía por PC, que ocasionalmente simulan tuberculosis. La Rx de tórax puede ser normal en 20% de los pacientes. Los hallazgos desaparecen en la mayoría de los casos dentro de 1 a 2 semanas de tratamiento antimicrobiano aunque puede existir alteración significativa hasta dos meses (8). Si existe infección por citomegalovirus concomitante con PC, la presentación clínica y la Rx son indistinguibles. La TAC de tórax de corte fino se utiliza para evaluar neumonitis en patología inflamatoria, se correlaciona bien con lavado

El objetivo de este trabajo fue evaluar en forma prospectiva la utilidad de la medición de un método isotópico, el Tc99m-DTPA (ácido dietilentriaminopentaacetico) en la toma de decisión clínica frente a un paciente VIH (+) con sospecha de compromiso pulmonar para efectuar estudio posterior invasivo. La hipótesis fue que los pacientes sin alteración de la difusión de DTPA tienen baja probabilidad de presentar compromiso pulmonar inflamatorio.

MATERIAL Y MÉTODOS

Población.

Se estudiaron 35 pacientes con infección por VIH confirmada que consultaron en nuestro Hospital, correspondientes a 32 hombres y 3 mujeres, con edad promedio de 34±7 años (rango: 21-51). Se dividieron en dos grupos: sintomáticos y asintomáticos según criterios de la clasificación CDC (3). Los pacientes incluídos fueron informados oralmente del protocolo, el que fue aprobado por nuestro Hospital.

Grupo Sintomático.- Incluyó a 24 pacientes SIDA etapa IV con síntomas pulmonares en 20 casos y a 4 pacientes con síntomas generales, que se observan en la Tabla 1. Se les estudió esputo inducido en 10, además, muestra de lavado broncoalveolar en 8 y biopsia transbronquial en uno y postmortem en otro.

Grupo Asintomático (control).- Incluyó a 11 pacientes VIH, etapa II, evaluados clínicamente, con hemograma, velocidad de sedimentación sanguínea, radiografía de tórax y análisis de expectoración , en aquellos en que fue posible obtenerla en forma espontánea o inducida.

La comparación de algunas variables relevantes de los grupos sintomáticos y asintomáticos puede observarse en la Tabla 2.

El valor de linfocitos CD4 para el grupo control o asintomático tuvo un promedio de 164±121 (rango: 50-380); en el grupo sintomático este correspondió a 134±154 (rango:10-380), sin diferencia significativa entre ambos grupos.

A los fumadores habituales (37% del grupo total) se solicitó suspensión de tabaco por 15 días y de marihuana a un consumidor habitual. Entre los antecedentes de riesgo de los hombres se encontraba homosexualidad en 75%, bisexualidad en 10% y drogadicción en 5%. Las mujeres tenían antecedente de contagio heterosexual.

Al ingreso al protocolo el 45% recibía tratamiento profiláctico anti PC y un 20% antituberculosis. Cinco pacientes tenían antecedente de neumonía por PC tratada y 2 de TBC, uno de ellos aún en tratamiento al momento del estudio. Se obtuvieron datos de evolución en 18 pacientes, con delta promedio de 1 año en los asintomáticos y de 2 meses en los sintomáticos. Dos pacientes de este grupo fallecieron a 1 y 8 semanas de nuestro examen.

Los pacientes con PC confirmado, en su mayoría con síntomas respiratorios (ver Tabla 3) fueron tratados empíricamente y antes de confirmación e independiente del resultado del estudio isotópico con Cotrimoxazol en dosis habituales. Se les efectuó un 2° estudio de control en 14/24 sintomáticos para correlacionar con evolución y en 4/11 asintomáticos como control de reproducibilidad de la técnica.

Técnica Tc99m-DTPA.- Es una molécula hidrosoluble de 490 daltons, que al ser inhalada como micronebulizado, difunde pasivamente a la sangre y es filtrado vía glomerular. Atraviesa por difusión en las uniones interepiteliales, un sujeto no fumador sano, presenta un tiempo medio de limpieza o clearence pulmonar de acuerdo a la literatura superior a 40-50 minutos (entre 1 y 2,5 %/min)..

La inhalación se realizó durante 3 minutos con respiración tranquila (flujo de oxígeno de 10 l/min.) con tamaño promedio de partícula 0.8 um), y 40 mCi de Tc99m-DTPA. Se adquirió con gamacámara durante 15 min efectuando curvas actividad/tiempo de parénquima pulmonar. El valor normal del tiempo medio en no fumadores en nuestro Centro ha sido determinado como mayor de 45 min (9).

Determinación de PC.- Se efectuó con visualización directa del germen en láminas citológicas fijadas con aerosol, teñidas con Papanicolau y PAS en todas las muestras. En tres casos se realizó tinción de plata por técnica de Grocott. Se consideraron satisfactorios para examen las láminas que incluyeran células respiratorias y macrófagos espumosos. Se calificaron positivos los con al menos un grupo de microquistes o exudado algodonoso.

Análisis estadístico: los grupos se correlacionaron con los hallazgos de patología pulmonar (presente o ausente) según radiología, expectoración y estudio. Se comparan muestras no pareadas de T/2 (test de Fisher p <0.05).

RESULTADOS

En el análisis global se observó que el 27% de los sujetos asintomáticos respecto al 71% de los pacientes sintomáticos tuvieron T/2 de DTPA-Tc99m anormal (p:0.014) correspondiendo todos los últimos al subgrupo con síntomas respiratorios. Ver Tabla 4.

Se confirmó presencia o ausencia histológica de PC en 19 pacientes (16 de ellos sintomáticos y en 3 asintomáticos). El análisis de sensibilidad fue 78% y la especificidad 40% para detección de PC, con seguridad diagnóstica de 58%. De los 6 falsos positivos, 4 presentaban alteraciones de las vías respiratorias que explicaban la anormalidad del DTPA: bronquiolitis obliterante (BOOP), exudado purulento en histología del lavado broncoalveolar, y TBC pulmonar con lesiones radiológicas concomitantes, en los últimos. Si se considera el rendimiento para detección de patología pulmonar inflamatoria sólo en los pacientes VIH sintomáticos, este tiene tendencia a mejorar puesto que la seguridad diagnóstica fue 79%, la sensibilidad de 85% y la especificidad de 60%. Ver Tabla 5.

De los 8 pacientes sintomáticos en que se efectuó un estudio con DTPA-Tc99m entre 1 y 3 meses no se demostró diferencia significativa con el estudio basal (promedios 33.5±19 v/s 31.4±24, respectivamente) normalizándose sólo 1 de 7 estudios anormales. Estos pacientes fueron tratados empíricamente si tenían alta sospecha clínica de PC, independientemente, del resultado del DTPA. Sólo se normalizaron 2/6 de los que tuvieron 2° estudio entre 3 y 6 meses.

Como control de reproducibilidad de la técnica en 4/11 asintomáticos se observó que todos mantuvieron su calidad inicial de normal o anormal y no existió diferencia significativa entre los promedios.

En el análisis de las curvas pulmonares no se observó diferencia en los pacientes con demostración de PC de los sin, (3/9 pacientes con PC tenían componente bifásico versus 2/10 de los sin PC).

DISCUSIÓN

Entre los métodos isotópicos, el Galio 67-citrato no es específico, pero sí altamente sensible para el diagnóstico de procesos inflamatorios difusos y focales pulmonares. La neumonía por PC produce aumento difuso de captación pulmonar, aunque se han descrito casos focales. Si la captación es importante la sensibilidad se ha descrito de 100% y la especificidad de 92% (8). Una captación heterogénea tiene valor predictivo positivo de 87% para neumonia por PC; el valor predictivo positivo para cualquier captación pulmonar fue de 93% para patología pulmonar y el negativo 96% (10). Por otro lado, el sarcoma de Kaposi, tumor que en pacientes VIH (+) tiene mayor prevalencia, no capta Ga 67 (8,11). Su desventaja general está en el costo, mayor irradiación y en que se requieren imágenes tardías.

Tu (12) publicó que la fibrobroncoscopía efectuada en forma precoz no ofrece beneficio en la sobrevida de pacientes con sospecha de neumonía PC respecto a los sometidos a terapia empírica especifica, a pesar de su alta sensibilidad y considerando el costo. Respecto a la comparación entre Ga 67 y tomografía de alta resolución (13) ésta última aparece como más sensible y específica para guiar fibrobroncospía y biopsia del segmento pulmonar enfermo, en un grupo de pacientes SIDA con síntomas respiratorios y radiología de tórax normal o equívoca; sensibilidad 82% versus 59% y especificidad 91% versus 75%.

En neumonía por PC, hay varios trabajos que han demostrado un papel del DTPA en diagnóstico de compromiso pulmonar a nivel de la membrana alveolocapilar (14,15); existen evidencias de alta sensibilidad de esta técnica correlacionando con fibrobroncoscopía, lavado broncoalveolar y con Rx de tórax y gases normales (16,17). También se ha usado en diagnóstico y seguimiento de tratamiento con normalización desde las 2 semanas en algunos casos (18).

El Galio 67-citrato y el Tc99m DTPA fueron anormales en 74% y 92%, respectivamente en complicaciones pulmonares infecciosas y en 12% y 60% en complicaciones no infecciosas del pulmón. Un valor de difusión aumentado fue sensible y específico para el diagnostico de neumonía por PC. O'Doherty (19) describió que la curva de desaparición del DTPA en neumonía PC es bifásica con componente inicial muy rápido en pacientes con neumonía por PC, hecho que no se comprobó en este trabajo. Además, encontramos que al repetir el examen la alteración de la difusión de DTPA persistía varias semanas alterada a pesar de terapia específica en algunos pacientes.

Robinson (20) correlacionó el DTPA con técnicas no invasivas (Rx tórax, difusión de CO, gases, función pulmonar) en pacientes con y sin PC, incluyendo fumadores y demostró mayor sensibilidad del DTPA en el diagnóstico de neumonía PC (describe también presencia de 2 fases) considerándolo un rápido examen de pesquisa. Mason (18) por otra parte, estudió pacientes con SIDA y neumonía por PC demostrada por fibrobroncoscopía, encontrando alteración del DTPA que normalizaba posteriormente en aquellos pacientes que respondían a la terapia específica. En otro estudio, de pacientes VIH asintomáticos algunos con neumonía PC, se encontró correlación inversa de difusión de CO con DTPA (21). Sin embargo, la primera técnica no es útil en detección precoz de PC (22).

Se han propuesto diversos algoritmos para enfrentrar la sospecha de PC. que incluyen la clínica y la radiología de tórax, estudios isotópicos y TAC para decidir el efectuar tratamiento y/o broncoscopía (19, 23-25). La técnica del DTPA es altamente sensible pero inespecífica para detectar neumonia por PC, su utilidad para detectar patología pulmonar inflamatoria en este tipo de pacientes puede ser considerada una desventaja relativa, puesto que permite orientar en forma rápida a la presencia de otra patología que requiera terapia. En este punto hay discrepancia con la casuística de 8 años del grupo de O´Doherty (26), que estudió a 400 pacientes asintomáticos y 588 totales, que encontró que 71% de un subgrupo con patología pulmonar no neumonia por PC tenía DTPA normal.

Respecto a las dificultades del examen, se debe considerar que se altera con el fumar cigarrillos (27) y, se podría sospechar que posiblemente también con marihuana. Sin embargo, se ha demostrado que la inhalación de crack y marihuana no tiene efecto sobre la difusión alveolocapilar de DTPA, ni aumenta el efecto del tabaco (28).

Entre las dificultades encontradas con nuestro protocolo, se puede mencionar al limitado tamaño de la muestra con comprobación histológica y a las dificultades de seguimiento en este tipo de pacientes. Otro punto fue que los clínicos utilizaron tratamiento empírico de PC en algunos casos.

Concluyendo, demostramos con esta casuística que se puede utilizar el DTPA para pesquisar patología pulmonar inflamatoria y neumonía por PC, siendo sensible pero poco específico en esta última.

Tabla Nº 1

CARACTERISTICAS CLINICAS DE LA POBLACION VIH ESTUDIADA

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Tabla Nº 2

ALGUNAS CARACTERISTICAS DE LOS PACIENTES VIH SINTOMATICOS Y ASINTOMATICOS

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Tabla Nº 3

CONFIRMACION HISTOLOGICA DE PNEUMOCISTITIS CARINII (PC) EN PACIENTES VIH SINTOMATICOS

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Tabla Nº 4

PORCENTAJE DE ANORMALIDAD DEL TC99m-DTPA EN SUJETOS VIH ASINTOMÁTICOS Y SINTOMÁTICOS

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Tabla Nº 5

RENDIMIENTO DEL TC99M-DTPA EN DETECCIÓN DE NEUMONIA POR PC Y PATOLOGÍA PULMONAR INFLAMATORIA

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