ESTUDIO FUNCIONAL COMPARATIVO DE DOS PATOLOGÍAS PSIQUIÁTRICAS MEDIANTE SPECT CEREBRAL TC 99 M HMPAO: DEPRESIÓN MAYOR Y TRASTORNO DE PERSONALIDAD.

CONCLUSIONES

Es necesario hacer algunas precisiones respecto a la investigación, que desde luego, influyen en el peso de las conclusiones.

Se ha tenido presente la dificultad de aplicar cuestionarios más afines con la práctica clínica ambulatoria; se prefiere un reporte más general en relación a los aspectos dimensionales, en este caso los referidos a impulsividad y afectividad. Asimismo, se tiene presente la sobre simplificación de los aspectos taxonómicos (categorías) en el momento de efectuar un diagnóstico (27). Por ejemplo, es necesario contar con clínicos familiarizados con el diagnóstico taxonómico/dimensional.

El estudio confirma lo destacado por la literatura (28) respecto de la dificultad para establecer el diagnóstico en forma más objetiva en los pacientes límites medianamente compensados (que no requieren internación). Es de gran importancia el reporte de familiares (CIE 10). En este caso, al igual que en el de los pacientes con daño orgánico del lóbulo frontal (29), es imprescindible una verificación con parientes cercanos.

Es también importante señalar que muchas de las manifestaciones conductuales de los pacientes con daño orgánico frontal son compartidas aunque en menor magnitud por los pacientes con trastorno de personalidad límite, lo que sugiere que ambas categorías patológicas comparten similares sustratos anatomofuncionales.

Al estudiar la perfusión cerebral de los pacientes límites en condiciones basales versus condiciones de estimulación mediante la prueba de Wisconsin, se evidencia un cambio significativo de flujo sanguíneo cerebral, particularmente en las áreas que se esperaba. Es decir, en las áreas señaladas por la literatura, ligadas a la conducta, y también en la hipótesis de trabajo. Estas regiones más sensibles, son parte de dos de los tres circuitos córtico subcorticales que se han revisado anteriormente (www.alasbimnjournal.cl/revistas/7/prado.html)- Abril, 1999. El circuito Dorsolateral Prefrontal relacionado a la capacidad ejecutiva y el circuito cingulado anterior relacionado a la motivación. No se observaron cambios importantes en el área órbito frontal relacionada a la afectividad, al analizar las áreas 11 y 12 por separado; pero al analizarlas en conjunto muestran significación en hemisferio derecho.

Al usar comparativamente muestras de pacientes con Depresión Mayor se advirtió en ambos grupos diferencias significativas en la perfusión en la corteza correspondiente al circuito cingulado anterior, siendo mucho más importante en los pacientes límites.

En el área órbito frontal destaca una extensión del compromiso mayor al 50% del área hipoperfundida (correspondiente al circuito del mismo nombre, relacionado a la afectividad) tanto en condiciones basales como en condiciones de estimulación: a izquierda y a derecha. Este hecho no se observó en la muestra de pacientes límites, donde la extensión del compromiso no fue mayor del 25% en promedio.

En el grupo de pacientes depresivos (a diferencia de los pacientes límites) no hubo cambios en la corteza correspondiente al circuito dorsolateral prefrontal (capacidad ejecutiva).

En la medida en que éste es un estudio preliminar, es muy importante resguardar la reproductibilidad imagen/área real; para esto se recurrió a sumar las áreas colindantes 11 y 12 (órbito frontal) y 32 + 24 (cingulado anterior + 32).

Con este recurso en los pacientes límites, tiende a mantenerse la significación de las áreas sumadas 32 + 24 versus 24 sola (de P<0.0003 a 0.000109) a izquierda y (de P 0.00005 a 0.000197) a derecha. En los pacientes depresivos, disminuyó la significación estadística (de P<0.003 a 0.008 a izquierda y de P<0.002 a P<0.0257 a derecha).

Al sumar las áreas 11 y 12 el área órbito frontal en los pacientes límites se hace significativa con P<0.021 a derecha y P<0.018 a izquierda. El hecho que el área 11 por si misma no resulta significativa sugiere que el cambio órbito frontal se produce a expensas del área 12.

En los pacientes depresivos siempre se mantiene en más del 50% de hipoperfusión en el hemisferio izquierdo área órbito frontal (áreas 11 + 12) disminuyendo la hipoperfusión en hemisferio derecho a 45% en promedio tanto en condiciones basales como de estimulación con test de Wisconsin.

En los pacientes depresivos al evaluar el área 11 (derecha a izquierda) el flujo está uniformemente disminuido (más del 50%), tanto en condiciones basales como de estimulación. Si se agrega el área 12 la disminución ya descrita se restringe al área órbito frontal izquierda.

Otras áreas que se muestran sensibles en hemisferio derecho de los pacientes límites, a la estimulación mediante el test de Wisconsin, son el área 28 derecha aferente del área dorsolateral prefrontal con un P<0.005 y el área 40, 32, 44, 46 y 9 con un P<0.05.

Al lado izquierdo en cambio el área 40 muestra significación mayor que a derecha P<0.005 y área 44 P<0.05 igual a derecha. Destaca además a izquierda compromiso del área 25 de Brodmann o subgenual P<0.005 definida por Damasio como el área que al estar disfuncional sería responsable de la anhedonia.

También a izquierda las áreas 44, 36 y 28 muestran un compromiso con un P<0.05.

Por otra parte el análisis de otras áreas en pacientes depresivos muestra significación a la 28 de Brodmann P<0.04 y la 38 P<0.03 a derecha.

Reflexiones acerca de hallazgos experimentales

Se advierte que las conclusiones o implicancias de los resultados son a modo de hipótesis preliminares.

Desde el punto de vista del desarrollo neurológico, el rendimiento en las tareas que dependen de la zona dorsolateral prefrontal, debiera mejorar en el período postpuberal. Sin embargo existen cambios plásticos que se desarrollan en esa misma edad, como ser la disminución de interconexiones de las neuronas piramidales de la capa II y III (30). Esta poda, determinaría una vulnerabilidad de la zona dorsolateral prefrontal en los esquizofrénicos (31) quienes muestran células piramidales de menor tamaño y con menos espinas dendríticas. Esta zona presenta durante toda la adolescencia refinamientos o acomodaciones sustanciales que pudieran influir también en la aparición de rasgos afines al trastorno límite de la personalidad.

Para Kandel (32) las psicosis como ser la esquizofrenia constituyen patologías genéticas con una clara alteración orgánica (con cambios sinápticos heredados) y la neurosis sería producida por cambios en la función sináptica provocada por factores ambientales. En este contexto, cabe pensar que el trastorno límite bien podría ser una situación intermedia entre estos dos cuadros: así, podría dar resultados análogos en algunas pruebas como ocurre frente a la estimulación con el test de Wisconsin.

Es interesante recordar que las alteraciones observables en el área dorsolateral prefrontal son parte de un circuito disfuncional (que como se señalara anteriormente va y vuelve del tálamo). Existe bibliografía que destaca la participación talámica en partes específicas de la memoria de trabajo. En este caso, cabe señalar la importancia del núcleo medial del complejo pulvinar del tálamo que participaría en los procesos de atención y memoria enviando información visual y auditiva a las áreas de asociación cortical (33).

El paciente límite muestra dificultad para flexibilizar conductas o mantener patrones estables de comportamiento lo que podría estar relacionado también con esta área.

Otra característica usual de los pacientes con disfunción dorsolateral prefrontal es la interpretación concreta de conceptos abstractos y proverbios. Esto puede asimilarse a los períodos breves paranoídeos de estos pacientes (34), momentos en los cuales parecen perder el sentido común (o su capacidad de analizar y abstraer claves sociales).

Las "conductas de utilización del medio" descritas en pacientes limítrofes así como las "conductas de imitación" se han relacionado con la hipoperfusión de la zona dorso lateral prefrontal.

Por otra parte, la pobreza en las estrategias organizacionales, que dependen de la madurez afectiva, podrían asimilarse a las alteraciones en esta área y ello podría reflejar la biografía accidentada que tienen estos pacientes.

Una función específica del circuito dorsolateral prefrontal, es la referida a la capacidad de mantener o cambiar conductas, es decir la plasticidad al entorno. En este caso, bajo condiciones de exigencia (Wisconsin), el paciente limítrofe presenta una disminución significativa respecto a las condiciones basales en el flujo cerebral.

ANALISIS DE RESULTADOS POR AREAS

En el análisis de los resultados por áreas de Brodmann se efectúo de dos formas uno más acotado por área y un segundo análisis donde se agrupó las áreas 11 y 12 como "órbito frontales" con la finalidad de dar más precisión en las observaciones que de ellas se hagan, y lo mismo ocurrió con las áreas 24 (cingulado anterior) y área 32 para dar más seguridad en la apreciación neuroanatómica, observación señalada por los expertos a los que se consultó (Prof. Francisco Aboitiz).

El área 25 de Brodmann o subgenual, a pesar de su tamaño, señaladamente importante en la presencia o ausencia de anhedonia, se dejo en forma independiente con el fin de evaluar mejor la respuesta frente al test de Wisconsin. Lo mismo se hizo con el área 38 o polo temporal por la importancia que reviste en la relación afecto –cognición y por ser un área fácilmente diferenciable.

Respecto del área dorsolateral prefrontal se discriminó por separado las áreas 8, 9 y 46 por la importancia de estas áreas en tareas específicas. Se definió además un área "M" que muestra la proyección rostral de la zona dorsolateral prefrontal tanto derecha como izquierda.

Se efectuó además comparación de resultados promedio entre pacientes límites y depresivos. Lo que aportó una reafirmación de los hallazgos señalados para las áreas 11 y 38. No fue posible analizar las diferencias de las diferencias por patología, por tratarse de muestras independientes.

Al efectuar la comparación de los promedios de áreas agrupadas 24 + 32 y 11 + 12 entre pacientes depresivos y limítrofes, resultan significativos los resultados de área 11 + 12 a derecha y en forma muy destacada a izquierda.

Circuito dorsolateral prefrontal

Area M

Corresponde a la proyección anterior del área dorsolateral prefrontal, la que está relacionada con la inteligencia superior. La inteligencia de acuerdo a Weschler, sería la capacidad total, global o agregada (pues corresponde al producto de distintas habilidades), para pensar racionalmente, actuar con propósito y para lidiar efectivamente con el medio.

Normalmente esta área se estimula aumentando el flujo sanguíneo frente a las exigencias del Test de Wisconsin, (www.alsbimnjournal.cl/revistas/3/villanuevaa.htm) y en este caso muestra una disminución paradojal comparativa con los Spect tomados en condiciones basales. (P<0.033 en hemisferio derecho y P<0,042 en hemisferio izquierdo).

Una de las características conductuales descritas en las personalidades límites es la variación en notables episodios de mal rendimiento social, ocupacional o relacional. Estas conductas disruptivas se asocian generalmente a la frustración sentida por el paciente frente a eventos personales o externos, a veces de pequeña monta, pero que llevan a una biografía llena de brechas desadaptativas. Este hecho se advierte incluso en pacientes de C.I. superior, el que sin duda en el momento de las crisis se desperfila. Para O. Kernberg, el paciente "se descarrila".

Otra dificultad de los pacientes límites es la incapacidad de jerarquizar en la vida cotidiana; esto supone una adecuada percepción de los detalles emocionales y su ponderación en una globalidad estructurada. En períodos de estrés, donde la afectividad estaría más comprometida, su responsividad sería aún más impredecible. Esta dificultad para ponderar el peso emocional con fines adaptativos es más grave y permanente en la esquizofrenia. En la esquizofrenia el área dorso lateral prefrontal, particularmente el área 46 disminuye notablemente el flujo cerebral mientras se somete al Test de Wisconsin (35). En los pacientes límites se presenta la misma disminución pero al parecer con menos intensidad que en el caso de la esquizofrenia, pero mantiene una clara significación.

Las dificultades para flexibilizar conductas o mantener patrones estables de comportamiento en los pacientes límites, que para el D.S.M.-IV recién tiende a mejorar en forma espontánea alrededor de los 40 años de edad.

Respecto de las dificultades clásicas en la psicoterapia del paciente límite, quien en períodos disfuncionales "parece" tener un pobre recuerdo de información (tanto remota como reciente), de hechos lesivos provocados por su conducta le impide evitar repetirlas, es decir, no aprendería de la experiencia.

Se podría inferir que el paciente, tiene un pobre recuerdo de información tanto remota como reciente, particularmente de hechos que nuevamente le están dañando. Ana Freud (36) nos diría que hay mecanismos de defensa como la negación o intelectualización, y Gazzaniga (37) nos recordaría que los seres humanos tenemos un 98% de nuestras percepciones en forma automática estando el hemisferio izquierdo siempre presto a explicar los hechos desde su ángulo limitado de observación influenciado por registros falaces de la memoria.

Cabe señalar la visión pionera de Freud quien se refiere a esta condición como la percepción vendría a re-catectizar (o cargar) (38) las huellas mnésicas, adquiriendo así un significado eminentemente individual. Ambos investigadores coinciden en destacar la dificultad de cambiar de opinión o flexibilizar los juicios respecto de los estímulos percibidos. Esta condición es muy evidente en los pacientes límites, lo que manifiesta en forma característica como un enfrentamiento rígido y polarizado en sus relaciones afectivas: en donde tienden a sobrevalorar y/o devaluar en extremo al otro (D.S.M.-IV). Este fenómeno tendería a atenuarse después de los 45 años. A esta edad el hemisferio derecho adquiere más preponderancia lo que se refleja en un mayor sentido común (entendiendo como tal la habilidad para captar las claves sociales y ambientales y responder adaptativamente) y también una mayor capacidad de estructurar en una globalidad. Es necesario poner énfasis en que lo descrito correspondería funcionalmente al circuito dorso lateral prefrontal.

Las conductas de utilización del medio y las de imitación señaladas en publicaciones anteriores, (www.alasbimnjournal.cl/revistas/3/pradoia.htm), se hacen notar claramente en el ítem del D.S.M.-IV que refiere "descontrol" en distintas áreas que son potencialmente autodañinas, como ser el juego desmedido, manejar en forma descuidada, consumo de sustancias o trastornos del apetito y descontrol en los gastos.

En este circuito radicaría la capacidad de realizar tareas de atención compleja y las de guiar una conducta con el pensar. Una disfunción en esta red dificultaría esa habilidad en forma episódica en estos pacientes.

El área dorsolateral prefrontal se ha relacionado con la inteligencia superior concepto que se refiere a como se utiliza el C.I. que se posee o área ejecutiva. Según Weschler la inteligencia, sería la capacidad total, global o agregada (pues corresponde al producto de varias habilidades), para pensar racionalmente, actuar con propósito y para lidiar efectivamente con el medio. En condiciones de estrés, esta área se vería afectada temporalmente en los pacientes límites.

Normalmente esta área se estimula aumentado el flujo sanguíneo, frente a las exigencias del test de Wisconsin, y en este caso muestra una disminución paradojal comparativa con los Spect tomados en condiciones basales, en la visión rostral del área dorsolateral prefrontal como se señaló anteriormente (Area M). En la proyección lateral sólo mostró significación el área 46 derecha (P 0,046) y área 9 derecha (P 0,016).

Esta misma condición ocurre en pacientes que sufren esquizofrenia (39), donde se ve afectada principalmente el área 46 de Brodmann.

Area 25

Con una significación estadística mayor (P 0.006), en los pacientes límites, está la disminución de flujo cerebral comparativo en el área 25 de Brodmann. Esta área corresponde a la región subgenual y, de acuerdo a Damasio, es una pequeña porción que al estar disfuncional es responsable del displacer, de la anhedonia y de la anticipación negativa. El área 25 permite la evaluación de los hechos en términos de premio o castigo.

En este estudio, el área 25 aparece afectada sólo en el hemisferio izquierdo. Respecto al displacer que se expresaría en esta zona, cabe recordar que la respuesta frecuente de los pacientes frente al error en el Wisconsin es una reacción de malestar que se registra también en la "ventana" de observación de 2 minutos del Neurospect como una disminución del flujo o extensión de la magnitud del área hipoperfundida..

Puede plantearse que en la vida cotidiana estos pacientes también presentarían una tendencia a sentir displacer o a tolerar en mala forma la frustración que le provocan los cambios inesperados de planes o el aumento de las exigencias.

Cingulado Anterior y Area 32

Estas son las zonas claramente más sensibles con un P 0,00005 a derecha y 0,0003 a izquierda y 0,031 a derecha y 0,006 a izquierda respectivamente (gráfico III)

GRAFICO III

Ambas corresponden a la porción que antecede al cuerpo calloso en su región anterior y dorsal.

Con la zona dorsal del cingulado anterior se ha relacionado la motivación cognitiva y la zona más ventral con la motivación general y las emociones (dentro del sistema límbico estructuralmente).

En el flujo de esta zona se vio una franca diferencia al comparar el grupo basal versus el grupo con activación mediante el test de Wisconsin; al exigir al paciente un cambio de estrategia para responder correctamente, éste muestra una baja hemodinámica en condiciones de frustración.

Es muy posible que la disforia presentada por los pacientes en ese momento inactive temporalmente estas estructuras (área 24 y 32) e indirectamente el área dorsolateral prefrontal por interferencia emocional ya que en condiciones basales este mismo tipo de pacientes no muestra un compromiso importante.

Es de interés, para respaldar los hallazgos de este estudio, rescatar alguna información sobre rasgos y maniobras típicamente limítrofes que se pueden relacionar con aspectos neuropsicológicos.

La desmotivación de los pacientes, manifestada por los cambios de exigencia (D.S.M. –IV), da cuenta de mutismo episódico ("Taima"), y apatía frente a la tarea.

Cabe destacar que frente a la disfunción de cingulado anterior, también se ha reportado aparición de vivencias de "vacío psíquico", (www.alasbimnjournal.cl/revistas/3/pradoia.htm), estado que puede anteceder a actos hetero o autolesivos .

Una reciente publicación (40) señala que diferentes subregiones están involucradas en distintos tipos de flexibilidad cognitiva, destacando que cuando la zona dorsolateral prefrontal se muestra disfuncional no altera los cambios intramodales (aprendizaje en reversa). El aprendizaje en reversa consiste en inhibir una respuesta a un estímulo de una dimensión particular y aprendiendo a responder dentro de una misma dimensión a otro estímulo.

En forma diferente las regiones infralímbicas inactivas pueden producir un déficit en el cambio de giro entre lugar y discriminación de claves visuales. Esto sugiere la posibilidad de que estas áreas tengan un rol general en la flexibilidad conductual para los cambios de modelo cruzados; y están también involucradas en el aprendizaje y uso flexible de reglas de orden superior en las cuales el comportamiento, no puede ser guiado solamente tomando en cuenta el espacio o el objeto y viceversa. En estos términos es opuesto al empeoramiento en los procesos de memoria de trabajo, más propios de la zona dorsolateral prefrontal.

Se pueden advertir además en las conductas autolesivas, la necesaria disminución del temor (baja serotoninérgica) y un alza del umbral al dolor, hechos que facilitan la comisión de tales actos. La zona de cingulado anterior presenta gran riqueza de receptores opiáceos (41) y por cierto tiene una gran inervación serotoninérgica.

Como se explicó las áreas 32 y 24 se analizaron también en conjunto y los resultados fueron significativos, tanto en los pacientes límites como en los pacientes depresivos, pero con menor valor estadístico.

Area Orbito Frontal

En la observación del área 11 no hay significación estadística en los pacientes límites. Sin embargo, al agregarse el área 12 cambia esta condición, pues ésta última aporta el peso significativo de la variación total. Este hecho ocurre solo en hemisferio derecho. En este sentido, podría señalarse que los pacientes límites cambian de modo desadaptativo su función órbito frontal frente a las exigencias.

Es así como pueden mostrar irritabilidad, desatino, euforia fatua, impulsividad, familiaridad indebida y trastornos del ánimo. Esto ocurre en los limítrofes en forma episódica y circunscrita a situación de stress (en este estudio frente a la prueba de Wisconsin).

En los depresivos, en cambio estas manifestaciones son estables e independientes del estresor (o Wisconsin) y ocurren en ambos hemisferios.

Areas 28 – 36 y 40 - 44

Otras áreas que también resultaron estadísticamente significativas son el área 40 y 44, relacionadas con el lenguaje. No queda clara su manifestación en el cuadro limítrofe descrito en términos del D.S.M.-IV. Lo mismo ocurre con las áreas 36 y 28 (codificación de la memoria episódica). Estas son parte del mecanismo por el cual el neocortex consolida la memoria del largo plazo.

Las áreas relativas a lenguaje y memoria, podrían corresponder a áreas facilitadoras de las conductas estudiadas, hecho que podrá plantearse como hipótesis en futuros trabajos.

Area 38 de Brodmann

Esta área esta hipoperfundida tanto en condiciones basales como de estimulación mediante el test de Wisconsin por lo que no presenta cambios significativos tanto en los limítrofes (Promedio Total de extensión de la Hipoperfusión » 47%) como en los depresivos (Promedio » 58%).

El área 38, como parte del polo temporal permite la interacción de aspectos cognitivos y emocionales y ha demostrado un bajo coeficiente de neurotransmisión serotoninérgica en estudios post-morten de suicidas.

Llama la atención el compromiso de esta área en estas dos patologías que comparten aspectos dimensionales y en este caso invitan a estudiar los aspectos ligados al control de impulsos e inestabilidad afectiva.

Finalmente debe señalarse que todos estos planteamientos son muy preliminares y deben ser examinados frente a una muestra mayor, enfatizando en los aspectos diagnósticos y de estudio regional cerebral.

El estudio hemodinámico cerebral efectuado mediante NeuroSPECT de activación permite demostrar diferencias significativas diferentes durante la prueba de Wisconsin en Depresión Mayor y en Trastorno de Personalidad Limite, localizadas primariamente en corteza dorso lateral prefrontal, corteza orbito-frontal y cingulado anterior; áreas constitutivas de circuitos cortico-basales bien definidos. Estos estudios señalan además la existencia de áreas facilitadoras, no específicas, que participan en ambas patologías.

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